[发明专利]偶合到用于成像表达肽酶的组织和器官的肽酶结合部分的放射影像部分

说明书

相关申请的交叉应用

本申请要求2006年8月29日提交的美国临时申请60/823,884 的优先权，该临时申请公开的全部内容通过引用全部结合到申请中。

感谢

本项工作得到了全国健康协会(NIH)的拨款支持，即健康和人 类服务部门，1-R43-HL075918-01。联邦政府对本发明有一定的权利。

引言

许多组织(包括血液)和器官表达不同水平的肽酶(也称为蛋 白酶、朊酶和蛋白水解酶)。表达水平根据和组织或器官相关的病理 学条件(或缺失病理学条件)也可能不同。例如，已经知道，在心 力衰竭受害者的心肌中发现了高水平的血管紧张肽转化酶(ACE)。

MEROPS数据库(http://merops.sanger.)是肽酶及抑制 肽酶的蛋白质的信息源。MEROPS数据库也含有所选择肽酶的小分子 抑制剂的清单。参考：Rawlings，N.D.，Morton，F.R.&Barrett， A.J.(2006)MEROPS：the peptidase database.Nucleic Acids Res 34，D270-D272。该数据库的内容，特别是7.5版，通过应用结合到 本发明的说明书中。

作为肽酶的抑制剂，这些分子(无论是大分了如蛋白质，或小 分子，包括肽酶和现有的药物或或候选药物)也结合到肽酶上，它 们抑制一定的亲和力。

ACE：示例的肽酶

尽管降低死亡率的趋势归因于缺血性心脏病和中风，但是，在 美国，充血性心力衰竭的流行和由此导致的死亡率在过去三十年几 乎超过了三倍。参考S.Y.Chai，F.A.O.Mendelsohn，G.Paxinos， Neuroscience，20：615-627(1987)。据估计，在接下来的二十年， 由于冠心病导致的心力衰竭将超过所有的传染病，从而变成世界上 造成死亡的主要原因。参考M.R.Cowie，D.A.Wood，A.J.S Coats， S.G.Thompson，P.A.Poole-Wilson，V.Suresh，G.C.Sutton，Eur. Heart J.，20：421-428(1999)。

因此，需要更新和更好的方法来诊断、治疗和监测某些疾病的 进展，如心力衰竭。

赖诺普利，一个示例的肽酶结合部分

赖诺普利，一种临床应用的ACE抑制剂，用于治疗充血性心力 衰竭和高血压，已经显示能够直接对ACE抑制。根据充血性心力衰 竭患者的心脏切片的初步放射自显影的结果，参考V.Dilsizian，J. Shirani，Y.H-C.Lee，D.Kiesewetter，E.M.Jagoda，M.L.Loredo， W.C.Eckelman，Circulation，104：17，3276(2001)，发明人确信 ACE可能是有吸引力的、用于心力衰竭的诊断、确定和治疗的分子靶。 类似的，发明人相信，在某些组织和器官中，其它肽酶的过表达可 以开发用于诊断、治疗和监测多种病理症状的进展。这些病理症状 包括但不限于心力衰竭、心肌症、肺病、肾功能不全、肾衰竭、炎 症、动脉硬化、易损动脉斑块或肿瘤，如乳腺癌、前列腺癌、胃癌、 肝细胞癌、肺癌，等等。其它的病理症状包括心脏血管疾病，通常 包括糖尿病肾病、过量组织ACE活性、非胰岛素依赖糖尿病或高血 压导致的慢性肾病、高血压外围血管疾病、肺气肿(或慢性阻塞型 肺气肿-COPD)，等等。

发明内容

本发明涉及一系列的偶联物，该偶联物将肽酶结合部分(如抑 制肽酶的物质)和放射性药物部分(包括放射性治疗和声像部分) 或光学影像部分合并。肽酶包括但不限于外肽酶(如羧肽酶和氨肽 酶)和内肽酶(如丝氨酸肽酶、半胱氨酸肽酶、天冬氨酸肽酶和金 属内切肽酶)。“部分”是能够独立于另一部分存在的分子。因此， 单独的取代基(如官能团)，如羟基、卤素，等等，在本发明中不是 “部分”。