[发明专利]具有改进的稳定性和生物利用度的含帕洛司琼盐酸盐的软胶囊剂

说明书

关联的在先申请

本申请要求2006年10月24日提交的美国临时专利申请60/854,342 （已期满）的优先权。

技术领域

本发明涉及帕洛司琼（palonosetron），特别涉及满足贮存稳定性要 求的帕洛司琼盐酸盐的固体口服剂型。

背景技术

抗癌化学疗法和放射疗法中出现的恶心和呕吐副反应是广泛且长期 存在的问题。可能较不为人熟知但同样重要的是术后的恶心和呕吐，其 可能具有与化学疗法副反应相关的生理学机制。最近发现帕洛司琼盐酸 盐是用于呕吐源性的抗癌化学疗法中的高效的抗恶心呕吐剂 （Macciocchi,A.,et al.,“A Phase II dose-ranging study to assesses single intravenous doses of palonosetron for the prevention of highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting,”Proc.Am. Soc.Clin.Oncol.,2002;Abstract1480.）。帕洛司琼还可防止术后恶心 和喷吐。（Chelly,J.,et al.,“Oral RS-25259prevents postoperative nausea and vomiting following laparoscopic surgery,”Anesthesiol., 85(Suppl.21):abstract no.3A(1996)）。使用帕洛司琼治疗由化学疗法 引起的恶心和喷吐（CINV）和放射引起的恶心和喷吐（RINV）的方法 描述于来自Helsinn Healthcare,SA的PCT公开文本WO2004/045615。 使用帕洛司琼治疗术后恶心和喷吐（PONV）的方法描述于同样来自 Helsinn Healthcare,SA的PCT公开文本2004/073714中。

帕洛司琼具有选择性，其作为5-羟基色胺3受体前体（5-HT₃受体） 激动剂显示出高的亲和性，并显示出对于其它受体、如多巴胺受体的低 亲和性（Wong,E.H.F.,et al.,“The interaction of RS25259-197,a potent and selective antagonist,with5-HT₃receptors,in vitro,”Br.J. Pharmacol.,114:851-859(1995);Eglen,R.M.,et al.,“Pharmacological characterization of RS25259-197,a potent and selective antagonist, with5-HT₃receptors,in vivo,”Br.J.Pharmacol.,114:860-866(1995)）。 帕洛司琼是一种以单一的异构体存在的合成化合物，并以下述结构所示 的盐酸盐形式给药：

该药物的正式的化学名为(3aS)-2-[(S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3- 基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1-氧-1H-苯并[de]异喹啉盐酸盐（CAS号： 119904-90-4）；其经验式为C₁₉H₂₄N₂O·HCl，分子量为332.87。该化合 物的合成方法描述于美国专利5,202,333和5,510,486中。

帕洛司琼盐酸盐在美国以一种无菌的可注射液体形式由 MGI Pharma and Helsinn Healthcare SA出售。静脉内注射的液体是透 明、无色、无热原的等渗缓冲溶液。用于注射的稳定的等渗帕洛司琼溶 液描述于Helsinn的PCT公开文本WO2004/067005。

尽管这种静脉内注射制剂具有很多临床益处和优点，但通常认为注 射药物的递送体系在活性剂的储存寿命和稳定性方面存在特殊的问题。 它们也不方便自己给药，并且具有较高的污染风险和人为失误。因此， 帕洛司琼的口服递送方式、尤其是固体形式是非常有吸引力的。同时也 需要用于改进帕洛司琼制剂的稳定性和贮存期的方法。

发明内容