[发明专利]具有改进的稳定性和生物利用度的含帕洛司琼盐酸盐的软胶囊剂

权利要求书

1.一种用于口服给药的明胶软胶囊，包括：

(a)氧的渗透率小于1.0×10^-3ml·cm/(cm²·24hr.atm)的明胶软外壳；以 及

(b)亲脂性液态内部填充组合物，包括：

(i)大于50wt%的一种或多种亲脂组分，所述亲脂组分为脂肪酸的单 甘油酯或二甘油酯；

(ii)混溶或均质化于所述一种或多种亲脂组分中的1至20wt%的水；

(iii)以帕洛司琼盐酸盐的形式溶解于或分散于所述水中的0.1至 2.0wt%的帕洛司琼盐酸盐；以及

(iv)大于0.1wt%且低于10wt%的一种表面活性剂，所述表面活性 剂为聚甘油油酸酯，

其中所述胶囊在空腹状态下口服摄入时其药物代谢动力学与具有 大于95%的绝对生物利用度的制剂是生物等效的，其中生物等效性由 AUC的90%置信区间介于80和125%之间而确定。

2.权利要求1的胶囊，其中包括以帕洛司琼盐酸盐的形式溶解于或 分散于所述水中的0.05至2.0mg的帕洛斯琼。

3.权利要求1的胶囊，其中所述内部填充组合物包括：

a)以帕洛司琼盐酸盐的形式存在的0.5至1.0mg的帕洛司琼，以及

b)一种溶解有效量的液体，包括亲脂性赋形剂和水。

4.权利要求1的胶囊，包括所述外壳中的甘油和所述内部填充组合 物。

5.权利要求1的胶囊，其中：

a)所述内部填充组合物还包括一种抗氧化剂或一种还原剂；

b)所述帕洛司琼包括低于1wt%的Cpd1。

6.权利要求1的胶囊，其在空腹状态下口服摄入时具有与具有大于 95%绝对生物利用度的制剂是生物等效的，并且C_max为800至820ng/L， 其中生物等效性如下确定：

a)AUC的90%置信区间介于80和125%之间，以及

b)C_max的90%置信区间介于80和125%之间。

7.权利要求1的胶囊，其中所述内部填充组合物包括的氧的量为当 所述剂型在40℃和75%RH下储存三个月时，氧介导不超过3.0wt%的氧 化降解。

8.权利要求1的胶囊，其中当根据美国药典使用II型桨式溶解装置 在75rpm和37℃下，于500ml0.01N HCl中试验时，不少于75%的所 述帕洛司琼或其可药用的盐在45分钟内溶解。

9.权利要求1的胶囊，其中当根据美国药典使用II型桨式溶解装置 在75rpm和37℃下，于500ml0.01N HCl中试验时，不少于75%的所 述帕洛司琼或其可药用的盐在30分钟内溶解。

10.权利要求1的胶囊，其中所述外壳的氧渗透率小于1.0×10^-4ml·cm/(cm²·24hr.atm)。

11.权利要求1的胶囊，其中所述内部填充组合物含有0.5至4wt% 的表面活性剂。

12.权利要求1的胶囊，其中所述帕洛司琼或其可药用的盐包括基 于所述帕洛司琼重量计低于1.0wt%的(3S)-3-[(3aS)-1-氧-2,3,3a,4,5,6-六 氢-1H-苯并[de]异喹啉-2-基]-1-氮鎓双环[2.2.2]辛酸-1-酯或其可药用的 盐，并且

其中所述内部填充组合物包括的氧的量为当所述剂型在40℃和 75%RH下储存三个月或更长时间时，介导不超过3.0wt%的所述帕洛司 琼或其可药用的盐的氧化降解。

13.权利要求12的胶囊，其在空腹状态下口服摄入时其药物代谢 动力学与具有大于90%的绝对生物利用度的制剂是生物等效的，其中生 物等效性由AUC的90%置信区间介于80和125%之间而确定。