[发明专利]喹诺酮羧酸、其衍生物、及其制备方法和其用作抗菌剂的用途

说明书

发明背景

本发明涉及喹诺酮羧酸、其衍生物以及制备和使用所述喹诺酮羧酸和 其衍生物的方法。具体地，本发明涉及氟代喹诺酮羧酸、其衍生物以及制 备和使用所述喹诺酮羧酸和其衍生物的方法。

细菌性疾病在世界范围内广泛复苏表明细菌性病原体依然持续对公众 健康造成严重威胁。该复苏的一个方面看起来是先前普遍病很大程度上有 效地、治疗及预防性使用抗生素的结果，令人遗憾地是，随着时间的流逝， 这也选择出多种细菌性病原体的耐药菌株。对于公众健康特别值得关切的 是对目前抗微生物剂库中的多种抗生素耐药的菌株的出现和繁殖扩散。这 些多重抗生素耐药性(“MAR”)菌株包括革兰氏阳性菌种，例如，金黄色 葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、粪肠球菌及屎肠球菌的抗生素耐药菌株， 它们与抗生素耐药性大肠杆菌革兰氏阴性菌株一起构成医院性(医院获得 性)疾病(例如，败血病、心内膜炎以及创口和尿路感染等)的最常见病原体。 金黄色葡萄球菌(S.aureus)是目前最常见的医院性菌血症及皮肤或伤口感染 的起因。肺炎链球菌引起多种严重的危急生命的疾病，包括传染性脑膜炎、 菌血症及中耳炎。全世界仅由金黄色葡萄球菌(S.pneumoniae)感染造成的年 死亡量估计在3-5百万人之间。最近，由A群链球菌(Group-A streptococcus bacteria)的“食肉”性菌株(例如化脓性链球菌)引起的高侵蚀性皮肤及组织 感染的临床统计提高了人们对新的或改进的抗菌剂的关切及需求。

自从1960年代早期，喹诺酮即构成了可应用的抗生素中的一族，并被 证明是有价值的抗菌剂。已经合成、开发并销售了具有多种化学结构的喹 诺酮羧酸衍生物。该系列的始祖萘啶酸(1，4-二氢-1-乙基-7-甲基-1，8-萘啶-4- 酮-3-羧酸)曾主要用作尿路抗菌剂。后续的开发提供了活性更广、抗经选择 的病原体(selected pathogens)的效力增强并且药代动力学和药效动力学性能 改善的药剂。

从医学应用上看，喹诺酮分类为第一代、第二代及第三代化合物。第 一代化合物如吡咯米酸(8-乙基-5，8-二氢-5-氧代-2-(1-吡咯烷基)吡啶并 (2，3-d)嘧啶-6-羧酸)及吡哌酸(8-乙基-5，8-二氢-5-氧代-2-(1-哌嗪基)吡啶并 (2，3-d)嘧啶-6-羧酸)为革兰氏阴性肠杆菌科提供防护。第二代化合物分为主 要提高抗大肠杆菌(Escherischia coli)和铜绿假单胞菌等病原体的革兰氏阴 性活性的那些，以及具有均衡的广谱活性的那些(诺氟沙星、培氟沙星、依 诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、环丙沙星、氧氟沙星、芦氟沙星、那氟沙 星)。因此，诺氟沙星、氧氟沙星及环丙沙星主要用于治疗包括尿路感染、 肠胃感染、性传播疾病等的疾病。第三代抗生素(左氧氟沙星、帕珠沙星、 司帕沙星、克林沙星、西他沙星、曲氟沙星、托氟沙星、替马沙星、格帕 沙星、巴洛沙星、莫西沙星、加替沙星)为抗格兰氏阳性球菌活性增强的那 些(特别是用于肺炎链球菌的克林沙星、西他沙星、曲氟沙星)，并且基本上 所有第三代喹诺酮抗革兰氏阴性流感嗜血杆菌及嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)，以及抗厌氧菌及非典型病原体的活性增强。因此，已经发现 左氧氟沙星、莫西沙星及加替沙星用于社区获得性感染，例如，上下呼吸 道感染(＂RTI＂)的那些，如肺炎、窦炎及咽炎，以及用于由葡萄球菌、肺炎 双球菌、链球菌及肠道球菌的格兰氏阳性菌株引起的皮肤和软组织感染 (＂SSI＂)。