[发明专利]作为肾上腺素能激动剂和毒蕈碱拮抗剂的磺胺衍生物

说明书

本发明涉及通式(1)的化合物、

其中R¹、R²及Q具有下文指出的定义，并涉及这类衍生物的制备方 法，其制备中使用的中间体以及包含这类衍生物的组合物和这类衍生物的 用途。

β₂肾上腺素能激动剂(adrenergic agonist)及胆碱能毒蕈碱拮抗剂 (cholinergic muscarinic antagonist)是用于治疗阻塞性呼吸疾病如COPD和哮 喘的公认治疗剂。目前使用的吸入性β₂激动剂包括短效剂如沙丁胺醇 (salbutamol)(每日四次)和特布他林(terbutaline)(每日三次)，以及长效 剂如沙美特罗(salmeterol)和福莫特罗(formoterol)(每日两次)，其通过刺 激气道平滑肌上的肾上腺素能受体产生支气管扩张作用。临床上使用的吸 入性毒蕈碱拮抗剂包括短效异丙托铵(ipratropium)溴化物(每日四次)、欧 西托平(oxitropium)溴化物(每日四次)及长效性提欧托平(tiotropium)(每 日)。毒蕈碱拮抗剂主要拮抗乙酰胆碱对存在于气道平滑肌上的毒蕈碱性 受体的作用，从而通过抑制气道的胆碱能紧张性来产生支气管扩张。大量 公开的研究证明，与单独接受单一药剂的患者相比，对患有阻塞性肺疾病 的患者组合施用吸入性β₂激动剂和吸入性毒蕈碱拮抗剂(无论短效或长效) 导致肺功能、症状和生活品质明显改善。迄今为止的研究局限于组合研究 具有单一药效(pharmacology)的药剂，然而，单一分子内两种药效的组合会 是想要的，因为这会提高支气管扩张效果，具有与单一药剂类似的治疗指 数，或者导致类似的效果，但具有优异的治疗指数。此外，将两种药效组 合于单一分子，将允许与抗炎剂组合，从而给出来自单一吸入剂的三重治 疗。因此，需要起β₂激动剂和M3拮抗剂作用的新颖化合物，这种化合物 例如在效能、选择性、药物代谢动力学、安全性、系统暴露量(systemic exposure)或作用持续时间方面具有适当的药理学模式。尤其需要适于通过 吸入途径施用的化合物。在本文中，本发明涉及起β₂激动剂和毒蕈碱拮抗 剂作用的新颖化合物。

本发明涉及通式(1)的化合物，

其中

R¹为卤素，

R²为H或卤素，且

Q选自-(CH₂)₉-或

或适当时，其药学上可接受盐和/或溶剂化物。

在上述通式(1)中，卤素表示选自氟、氯、溴和碘的卤原子，尤其是氟 或氯。

式(1)的化合物为β₂肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂，其 尤其适用于治疗涉及上述受体的疾病和/或病情，显示优良的效力，尤其在 通过吸入途径施用时显示优良的效力。

式(1)的化合物

可以使用常规步骤制备，例如通过下文举例说明的方法制备，其中 R¹、R²和Q除非另有说明，否则如前文针对式(1)化合物所定义。

使式(2)的胺与式(3)的溴化物进行反应可以制备式(1)的胺衍生物，所 述式(2)为

其中R¹、R²和Q如前文定义，所述式(3)为