[发明专利]吲哚衍生物、其制备方法以及含有它们的药用组合物

说明书

本发明涉及新的吲哚化合物、其制备方法以及含有它们的药用组合物。

本发明的化合物为新化合物，具有非常有意义的与褪黑激素能受体相 关的药理学特性。

最近十几年来，许多研究已经证实了褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺) 在大量的病理生理学现象和昼夜节律控制中的重要作用，然而，由于其代 谢速度较快，褪黑激素半衰期太短。因此，最关注的事情是如何使得代谢 上更稳定并且具有激动或拮抗活性的褪黑激素临床类似物的使用成为可 能，并且使其治疗效果高于激素本身。

除了对昼夜节律疾病(J.Neurosurg.1985，63，第321-341页)和睡眠疾 病(Psychopharmacology，1990，100，第222-226页)的有益作用，褪黑激素 能系统的配体对中枢神经系统具有有价值的药理学特性，特别是抗焦虑和 抗精神病特性(Neuropharmacology of Pineal Secretions，1990，8(3-4)，第 264-272页)以及镇痛特性(Pharmacopsychiat，1987，20，第222-223页)，也 可以用于治疗帕金森病(J.Neurosurg.1985，63，第321-341页)和阿尔茨海 默病(Brain Research，1990，528，第170-174页)。这些化合物也被证明了在 某些癌症(褪黑激素-临床前景，Oxford University Press，1988，第164-165 页)、排卵(Science 1987，227，第714-720页)、糖尿病(Clinical Endocrinology， 1986，24，第359-364页)中的活性，也可以用于治疗肥胖(International Jouranl of Eating Disorders，1996，20(4)，第443-446页)。

这些不同的作用通过特定的褪黑激素受体的参与而发挥作用。分子生 物学研究证实了能够与该激素结合的多种受体亚型的存在(Trends Pharmacol.Sci.，1995，16，第50页；WO 97.04094)。在不同种属(包括哺乳 动物)中可以发现并定性这些受体中的某些。为了更好地理解这些受体的生 理学功能，最好采用可用的选择性配体。而且，通过选择性地与这些受体 中的一种或另一种结合，此类化合物可以是临床医师用于治疗与褪黑激素 能系统有关的疾病的极佳的药物，其中某些疾病如上所述。

除了是新化合物外，本发明化合物对褪黑激素受体具有极强的亲和性。

更具体而言，本发明涉及式(I)化合物：

其中：

R₁代表线性或支链(C₁-C₆)烷基、线性或支链(C₃-C₈)环烷基或其中烷基 为线性或支链的(C₃-C₈)环烷基-(C₁-C₆)烷基，

R₂和R₃与携带它们的氮原子一起形成具有5-8个环成员的杂环，

且n代表2、3、4、5或6，

其中所定义的具有5-8个环成员的杂环不含其它杂原子，并且可以任 选被1-3个相同或不同的下列基团取代：线性或支链(C₁-C₆)烷基、线性 或支链(C₁-C₆)烷氧基、OH、羧基、氨基(任选被1或2个线性或支链(C₁-C₆) 烷基取代)或卤素原子，

还涉及其对映异构体和非对映异构体，也涉及其与可药用酸或碱形成 的加成盐。

可以提及的可药用酸非限定性地包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙 酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石 酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸、草酸等。

可以提及的可药用碱非限定性地包括氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、 叔丁基胺等。

优选的本发明化合物是那些其中n代表2或3的化合物，更优选n代 表2。

R₁最好代表烷基，例如甲基、乙基或丙基。

优选的R₂和R₃为那些与携带它们的氮原子一起形成哌啶基的基团。