[发明专利]吡唑并[1，5-a]嘧啶类、方法、用途及组合物

说明书

技术领域

本发明涉及对GABA_A受体具有亲和力的药剂，具体涉及吡唑并[1，5-a]嘧啶类，更具体涉及N-{2-取代-5-[3-取代-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺和N-{2-取代-5-[3-取代-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-甲基磺酰胺。

背景技术

GABA_A受体(γ-氨基丁酸_A)是形成膜离子通道的五聚体蛋白。GABA_A受体与镇静、焦虑、肌紧张、致癫痫活性和记忆功能的调节有关。这些作用归因于GABA_A受体确定的亚单位，特别是α₁-和α₂-亚单位。

镇静受α₁-亚单位的调节。唑吡坦的特征在于在体内对α₁-受体具有高亲和力并且其镇静和催眠作用由这些受体所介导的。同样地，扎来普隆的催眠作用也是由α₁-受体所介导的。

地西泮的抗焦虑作用是由GABA能传递在表达α₂-受体的一组神经元中的增强所介导的。这表明α₂-受体是治疗焦虑的高度特异性靶点。

由于这些受体表现出在脊髓中高度特异性的表达，因此地西泮中的肌松弛主要是由α₂-受体所介导的。

地西泮的抗惊厥作用部分归因于α₁-受体。在地西泮(一种记忆损伤化合物)中，顺行性遗忘是由α₁-受体所介导的。

GABA_A受体以及它的α₁-和α₂-亚单位被H.等(J.Pharmacol.Exp.Ther.，300，2-8，2002)；H.等(Curr.Opin.Pharmacol.，1，22-25，2001)；u.Rudolph等(Nature，401，796-800，1999)；以及D.J.Nutt等(Br.J.Psychiatry，179，390-396，2001)广泛地综述。

地西泮和其它经典的苯二氮卓类被广泛作为抗焦虑药、安眠药、抗惊厥药和肌肉松弛剂。它们的副作用包括顺行性遗忘、运动活动减少以及乙醇作用的增强作用。

在本文上下文中，本发明的化合物是用于在睡眠障碍，优选为失眠症、焦虑症和癫痫症中临床应用的α₁-和α₂-GABA_A受体的配体。

失眠症是非常普遍的疾病。慢性失眠症影响10％的人群并且当还计算短暂性失眠症时影响30％的人群。失眠症描述为入睡困难或保持熟睡困难，并且与隔日宿醉效应(例如疲倦、能量缺乏、低下的注意力和应激性)有关。这种疾病的社会影响和健康影响是重大的并且会带来明显的社会经济影响。

处理失眠症的药理学治疗最初包括巴比妥酸盐和水合氯醛，但是这些药物引起许多已知不良反应，例如服药过量毒性、代谢诱导以及依赖和耐受增强。此外，它们通过减少上述所有的持续时间和REM睡眠阶段的数目影响睡眠结构。后来，由于它们的低毒性苯二氮卓类意味着一个重要的治疗进步，但是它们仍显示出依赖、肌肉松弛、健忘和在该药中断后的反弹性失眠的严重问题。

最新的已知治疗方法为引进非苯二氮卓类安眠药，例如吡咯并[3，4-b]吡嗪类(佐匹克隆)、咪唑并[1，2-a]吡啶类(唑吡坦)和，最后吡唑并[1，5-a]嘧啶类(扎来普隆)。随后，两个新的吡唑并[1，5-a]嘧啶类(茚地普隆(indiplon)和奥西普隆)已经进入开发，后者具有一定抗焦虑作用。所有这些化合物显示出快速睡眠诱导作用并且相对于苯二氮卓类具有较少的隔日宿醉效应、更低的滥用可能性和更低的反弹性失眠的风险。这些化合物作用的机制是通过其结合到苯二氮卓结合位点使GABA_A受体的变构活化(C.F.P.George，The Lancet，358，1623-1626，2001)。苯二氮卓类是GABA_A受体结合位点的非特异性配体，而唑吡坦和扎来普隆显示出对α₁-亚单位更高的选择性。尽管这样，这些药物仍影响睡眠结构并且在长期治疗中可诱导依赖。