[发明专利]包含氧可酮的粒剂和口腔崩解片剂

说明书

技术领域

本发明涉及包含氧可酮(oxycodone)的掩味粒剂，以及包含所述粒剂、且任选包含 醋氨酚的口腔崩解片剂。

技术背景

目前在市场上可以获得各种各样的口腔崩解片剂。这些片剂包括一种崩解剂，且 通常包括一种药用的活性成分(“有效成分”)，在与唾液接触且不进行咀嚼的情况下， 这些片剂会在少于三分钟、通常少于60秒的时间内崩解或溶化，从而形成微粒悬浮液 而便于吞咽。

一旦容易吞咽，这些包含活性成分的颗粒会将活性成分优选释放到胃中或者胃肠 道的上部。

这种类型的片剂，例如，在文献EP 548356，EP 636364，EP 1003484，EP 1058538，WO 98/46215，WO 00/06126，WO 00/27357和WO 00/51568中进行 了描述。

口腔崩解片剂是一种吞咽活性成分的便利途径，原因是它们不需要、但不排除同 时吸入水分。

由于其使用方便，所述口腔崩解片剂完全适合于门诊治疗，更具体地说，适合 于部分病人，尤其是那些老人或儿童，他们在吞咽时存在困难使得他们发现即便是同 时吸入液体，咽下片剂或胶囊也是令人不愉快、甚至是不可能的。

据估计，有50％的人经历过这样的困难，伴随着规定的药品没有被吸入的可能后 果，而对治疗的效果产生很大的影响(H.Seager，1998，J.Pharm.Pharmacol.50，375- 382)。

在活性成分具有例如一点苦味或者一种令人不愉快的气味的情况下，所述微粒也 许会由包含所述活性成分的包衣粒剂组成，这样避免在口中形成不好的味道。这种包 衣也可以用来防止活性成分过早地在口中释放，或者用来保证在胃中缓释。用于掩味 的典型包衣是一种由Pharma Polymers(德固赛)作为E100或EPO 销售的甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物，也就是包含叔胺功能基的甲基丙烯酸二甲氨基乙 酯共聚物。

所述包衣在pH5.5以上时是不溶的，这样与唾液接触时可以保持完整，而由于胺 功能基的质子化在胃液中容易溶解，从而在胃中可以迅速地释放活性成分。

但是，申请人发现，所述共聚物不适于制造从以碱或者药学上可接受盐的形式存 在的氧可酮直接压片的传统的包衣粒剂，比如规定的用于缓解疼痛的盐酸氧可酮。

据申请人观察，这种粒剂的氧可酮含量随着时间的推移逐渐减少，原因是氧可酮 降解为氧化副产品，比如氧可酮N-氧化物和氧吗啡酮。不被任何理论所束缚，人们 相信E100的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯单元上的叔胺氮原子可以与盐酸 氧可酮铵基上的氢原子结合形成氢键，其又可以促进氧化反应。源于其它赋形剂或者 活性成分的过氧化物和其它污染物，也容易导致氧可酮的氧化降解。

现在更可取的是，最终片剂在储存条件下尽可能长的时间里保持同样多的氧可 酮。这样既可以保持较高的片剂药效，也可以使活性成分破裂产生的降解产物和杂质 较少。特别地，在80℃干热条件下储存14天，更优选21天之后，优选保持至少大约 90％的氧可酮，更优选至少大约95％的氧可酮。

氧可酮，例如，作为传统片剂在商标下以盐酸盐单独销售，或者， 与醋氨酚结合在商标下由ENDO PHARMACEUTICALS销售。

然而，制备包括氧可酮和醋氨酚的口腔崩解片剂被证实很困难，原因是， 已发现醋氨酚会通过直接地相互作用促进阿片制剂、比如氧可酮的分解，尤其 是在潮湿的环境下或者在残留湿气存在下。

也已发现，当醋氨酚晶体与根据US2006/0134422制备的掩味粒剂中的盐 酸氧可酮结合时，醋氨酚释放会变缓，进一步在口腔崩解片剂中分散。因此， 将氧可酮与醋氨酚分离的标准方法可能延迟这两种活性药剂的释放，并且令人 不快地延迟病人疼痛缓解的开始。

对本发明来说，术语“口腔崩解片剂”是指一种片剂，其在口中一旦与唾 液接触，以少于60秒，优选少于40秒的时间崩解或溶解，而形成易于吞咽的 微粒。

此处所述的崩解时间是指在片剂放到舌头的时刻和由片剂的崩解或溶解 产生的悬浮体被吞咽的时刻之间的时间。

因此，依然需要不经过任何基本上降解，或者单独或者与醋氨酚结合的口 腔崩解片剂，其中包括一种对过氧化物敏感的活性药剂、比如氧可酮。