[发明专利]HDAC抑制剂和可螯合的金属化合物的药物组合物以及金属-HDAC抑制剂螯合物

说明书

技术领域

本发明提供了HDAC抑制剂和可螯合的金属化合物的药物组合物。在一个实施方案中，本发明提供了通过给药该药物组合物来治疗癌症和减轻HDAC抑制剂的副作用的方法。在另一个实施方案中，本发明还提供了金属HDAC抑制剂螯合物的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供了通过给药该药物组合物来治疗癌症的方法。本发明提供了金属HDAC抑制剂螯合物的结晶组合物及其制备方法。

背景技术

在整个申请中，各种出版物用括号内的阿拉伯数字来引用。这些出版物的完全引述可以在权利要求之前的说明书结尾处找到。

癌症是一种细胞群体在不同程度上对正常控制增殖和分化的控制机制无反应的疾病。多年来，已有两种主要的癌症化疗对策：a)通过干预性激素的产生或外周作用来阻断激素依赖性肿瘤细胞增殖；和b)通过使癌细胞接触细胞毒物质(它们同时伤害肿瘤和正常细胞群体)而直接杀死癌细胞。

还尝试了通过诱导赘生性细胞的终末分化来治疗肿瘤(1)。已经有人报道在细胞培养模型中通过使细胞接触各种刺激产生分化，包括：环腺苷酸和视黄酸(2，3)，阿柔比星和其它蒽环霉素类(4)。

尽管在肿瘤领域中取得了许多进步，但大多数实体肿瘤在晚期仍然不能治愈。在大多数情况下使用细胞毒治疗，然而，它常常引起明显的对患者的致病，而没有显著的临床效益。正在探索低毒性的特异性更高的药剂来治疗和控制晚期恶性肿瘤。

有充足的证据表明致瘤性转化未必会破坏癌细胞分化的潜在性(1，5，6)。具有许多其中对增殖的正常调节剂不反应，似乎在其分化程序的表达中被阻断，并且仍然可以被诱导分化和停止复制的肿瘤细胞的实例。许多作用剂，包括一些相对简单的极性化合物(5，7-9)，维生素D和视黄酸的衍生物(10-12)，甾体激素(13)，生长因子(6，14)，蛋白酶类(15，16)，肿瘤促进剂(17，18)以及DNA或RNA合成抑制剂(4，19-24)，可以诱导各种转化细胞系和原发性人肿瘤外植体，以表达高分化特征。

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂比如辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)，属于这类作用剂，具有诱导肿瘤细胞生长阻抑、分化和/或凋亡的能力(25)。这些化合物的靶的是赘生性细胞恶变能力所固有的机制，因为它们在有效抑制动物肿瘤生长的剂量下似乎没有毒性(26)。有若干系列的证据表明，组蛋白乙酰化和脱乙酰是细胞实现转录调节的机制(27)。据认为这些效应通过改变组蛋白对核小体中的螺旋DNA的亲合力而改变染色质的结构来产生。在核小体中被鉴定的组蛋白有五种类型(表示为H1、H2A、H2B、H3和H4)。各核小体在其核心含有各组蛋白类型的两种，但H1除外，H1单独存在于核小体结构外部。据信，当该组蛋白被低度乙酰化时，组蛋白对DNA磷酸骨架具有更高亲合力。该亲合力导致DNA紧密结合组蛋白，从而使DNA难以接近转录调节元件和转录机。乙酰化状态的调节通过两种酶复合物-组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)-之间的活性平衡来实现。低度乙酰化状态被认为抑制了相关DNA的转录。该低度乙酰化状态通过包括HDAC酶的大的多蛋白复合物来催化。尤其，已经表明，HDAC催化从染色质核心组蛋白脱除乙酰基。

SAHA(ZOLINZA^TM(伏林司他(vorinostat)))已经证明对治疗癌症有用，选择性诱导赘生性细胞的终末分化，诱导细胞生长阻抑和/或诱导凋亡。如由X-射线晶体衍射法研究所证明的，据认为HDAC被SAHA抑制是通过与酶的催化部位直接相互作用来发生(28)。HDAC抑制的结果不被认为对基因组具有普遍化效应，而是仅仅影响基因组的小亚群(29)。使用HDAC抑制剂培养的恶性细胞系进行的DNA微阵列技术所提供的证据显示，有限(1-2％)数量的基因的产物被改变。例如，在培养物中用HDAC抑制剂处理的细胞显示了细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21的一致性诱导(30)。该蛋白在细胞周期停滞中起着重要的作用。HDAC抑制剂被认为通过在p21基因区传播组蛋白的高乙酰化状态来提高p21的转录速率，从而使该基因可接近转录机。表达不受HDAC抑制剂影响的基因没有显示在区域相关组蛋白的乙酰化方面的改变(31)。

发明内容