[发明专利]吡啶并氧氮杂孕酮受体调节剂

说明书

本发明涉及作为孕酮受体调节剂的(顺式)-8-氟二苯并[b，f]吡啶 并[1，2-d]氧氮杂-1-胺衍生物，涉及它们在避孕、激素代替疗法(HRT) 或妇科病症的治疗以及在癌症和其它疾病中的辅助治疗领域的应用， 并且涉及这种化合物的制备和使用方法。

细胞内受体是涉及基因转录调节的一类在结构上相关的蛋白质。 类固醇受体是这些受体的一个子集，包括孕酮受体(PR)、雄激素受体 (AR)、雌激素受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。 基因的调节需要细胞内受体和相应的配体，所述配体能够以影响基因 转录的方式选择性地结合于该受体。

已知孕酮受体调节剂(孕激素和抗孕激素(antiprogestagens))对 于妇女的健康起到重要作用。PR的天然配体是甾类激素孕酮，但是已 经制备了也可以作为配体起作用的合成的化合物(参见例如Jones等 人，美国专利5688810)。

孕激素目前广泛用于激素避孕和用于HRT。孕激素的其它重要的 临床应用是治疗妇科病症(例如子宫内膜异位症、痛经、功能失调性子 宫出血、重症经前期综合征)、乳腺癌、热潮红和情绪紊乱、以及在 IVF过程中的黄体支持。另外，它们与其它激素和/或其它疗法联合应 用，包括但不限于化疗剂，例如细胞毒素和细胞生长抑制剂；免疫调 节剂，例如干扰素和白细胞介素、生长激素或其它细胞因子；激素治 疗；手术和放射治疗。

已经证明了当前的甾体孕激素是十分安全的并且是充分的耐受。 然而，归因于单独使用或与雌激素化合物组合使用的这些甾体孕激素 的副作用(例如，乳房触痛的、头痛、抑郁症、和体重增加)时有报导。 另外，一种受体的甾体配体经常表现出与其它甾体受体的交叉反应性。 许多甾体孕激素还结合于例如雄激素受体，而许多抗孕激素对糖皮质 激素受体有亲合力。

非甾体的孕激素与甾体没有结构相似性，因此可能期待在理化性 质、药代动力学(PK)参数、或组织分布(例如相对于外周的CNS分布) 方面表现出不同性能，并且更重要的是，可以表现出没有或较少的与 其它类固醇受体的交叉反应性。因此，可以期待非甾体孕激素在这些 方面有不同的表现，并且由此在应用于治疗时提供优于甾体孕激素的 优点。

包含1，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d]氧氮杂系统作为核心的一组非甾体分子已经被描述为对孕酮受体有亲合力的 非甾体孕酮受体调节剂(WO 03/084963)。其中公开的化合物在体外表 现出对孕酮受体的中等到强的激动活性。活性最大的化合物表现出小 于等于10nM的亲合力。另外，WO 03/084963的一些化合物在体外表 现出弱到中等的抗孕激素(antiprogestagenic)活性。

本发明的化合物表现出与WO 03/084963的化合物相似的激动活 性。然而，令人惊讶的是，具体取代基的特定组合(更具体地，是在7 位的腈取代基与8位的氟取代基的组合)引起体内孕酮活性得到进一 步增强，如排卵抑制试验的结果所示。这赋予了本发明化合物以优于 具有相似结构的已知化合物的优点：如本领域技术人员已知的，试验 测定中的高的体内活性是在应用于治疗应用时强活性的充分指示，特 别是在人类受试者中。此外，本领域技术人员会认识到，在体内测定 使用口服给药时，高的活性(即，可以通过给予相对低量的化合物所实 现的活性)对于在治疗中可以通过例如口服途径给药的化合物是所期 望的性质。

因此，本发明提供在体内产生强的孕激素作用的化合物。更具体 地，本发明涉及作为高亲合力孕酮激动剂的(顺式)-8-氟二苯并[b，f] 吡啶并[1，2-d]氧氮杂-1-胺化合物和组合物，其还表现出显著高的 体内孕激素效力。

根据本发明，提供了具有通式I的(顺式)-8-氟二苯并[b，f]吡啶 并[1，2-d]氧氮杂-1-胺化合物。

式I

其中

R1为(1-4C)烷基，任选地被一个或多个卤素原子取代；和

R2选自H、卤素、(1-6C)烷基、和CN；和

R3、R4和R5各自独立地为H或F。

在一个具体的实施方案中，R1为CF₃。在另一个实施方案中，R1 为CH₃。

在一个实施方案中，R2为H。在另一个实施方案中，R2为Cl，在 又一个实施方案中，R2为CN。