[发明专利]预防核辐射、太阳辐射及其他辐射诱导的组织损害

说明书

发明领域

本发明涉及保护哺乳动物细胞和组织免受预期的、有计划的或非故意 的辐射暴露、特别是电离辐射暴露的不利影响的领域。特别地，本发明涉 及肌醇六磷酸(inositol hexaphosphate，IP-6)及其衍生物(包括焦磷酸酯和柠 檬酸酯衍生物)与或不与肌醇一起在辐射暴露之前、期间或之后向哺乳动 物个体或哺乳动物细胞给药，用于预防或治疗暴露于太阳辐射、核辐射、 宇宙辐射及其他电磁辐射或微粒辐射的形式(包括如在抗癌放射治疗期间 发生的辐射暴露)的这样的哺乳动物和它们的组织及细胞的损害的用途。

发明背景

辐射是跨越电磁波谱分布的能量，通过参考波(具有长波长和低频率) 和/或粒子(具有短波长和高频率)描述的方式与物质相互作用。通常哺乳动 物所碰到的所有辐射的约80％来自天然存在的源。辐射、尤其电离辐射主 要通过细胞毒性效应对细胞和组织具有不利影响。在人类中，主要通过治 疗技术(如抗癌放射疗法)、通过职业和/或环境暴露于人源性辐射源、或通 过职业暴露于天然存在的辐射源(如在航空器飞行人员的情况下)而发生 电离辐射暴露。

表1根据它们的频率和所选的生物效应表征辐射形式。接近所述波谱 的低频率末端的辐射形式的性质更好地描述为波状(wavelike)。接近所述波 谱的高频率末端的辐射形式则具有最大能量，且易于作为粒子与物质相互 作用。辐射暴露的危险效应通常与辐射类型的微粒特征相关。

表1：离子化和非离子化电磁辐射

电离辐射的特征是具有短波长和高频率；典型的电离辐射形式包括紫 外线、X射线、γ射线和宇宙辐射。电离辐射的形式还包括粒子如α粒子或 中子的放射性发射。与其微粒性质一致，电离辐射引起生物分子中的原子 的振动和旋转，导致电子的喷射和自由基化学物种(species)的形成。自 由基是在外层轨道具有单个未成对电子的化学物种。这种不稳定的结构有 利于通过与无机和有机的邻近分子的相互作用来释放能量。在生物分子中， 这种释放通过形成异常的(aberrant)化学键而导致所述的生物分子的物理变 化。因此，人们认为电离辐射可产生对生物分子的直接影响。

自由基物种还可经由中间活性物质通过化学的、酶的和催化的方式来 产生，但是电离辐射例如可通过直接将水水解成羟基(OH·)和氢(H·)自由基 而直接形成自由基。例如，当组织暴露于γ辐射时，很多储存于细胞中的 能量被水吸收，并导致水的氧-氢共价键裂解，留下一个单电子在氢上而另 一个在氧上，因此形成两个自由基。羟基(OH·)是化学中已知的最具活性的 自由基。

自由基物种与生物分子如核酸、蛋白质、脂质以及其他生物大分子的 嘌呤或嘧啶碱基反应以产生对细胞和组织的损害，并且它们可能引起特别 是在严重患病的患者中的细胞内和细胞外的链反应。例如，活性自由基氧 物种通过细胞表面的信号转导启动转录因子的激活，从而导致炎症和肿瘤 引发。

普遍公认DNA是电离辐射的细胞毒性效应的决定性的靶。电离辐射能 直接损害或改变DNA，引起双链(ds)断裂和作为特别重要的副产物的交联 嘧啶碱基如胸苷二聚体的形成。人们认为，直接通过在DNA去氧核糖部分 上的电离辐射形成的碳中心基团是链断裂物的前体。经受广泛的不可修复 的DNA损害的细胞通常进入细胞凋亡(程序性细胞死亡)，且存活细胞带有 以突变、染色体异常和基因不稳定的形式的辐射损害的标志。

快速分裂细胞如骨髓中的造血细胞(造血的)、睾丸和卵巢中的生殖细 胞、胃肠道、气道等的粘膜衬细胞对电离辐射的损伤最敏感。细胞周期的 G2和有丝分裂期中的细胞最有可能被损害。事实上，已经提出许多认为病 危可能涉及氧自由基(“氧自由基(oxyradical)”)病理生理学。氧自由基损伤 已牵涉以下疾病的发病机理：肺型氧中毒、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、 支气管肺发育不良、脓毒病综合征以及多种缺血-再灌注综合征，所述缺血 -再灌注综合征包括心肌梗死、中风、心肺转流术、器官移植、坏死性小肠 结肠炎、急性肾小管坏死和其他疾病。

任何源的辐射暴露可被分类为急性(单次大暴露)或慢性(一系列小的低 水平或连续的低水平暴露随时间扩展)。表2列举所选源的辐射剂量。辐射 剂量通常以毫雷姆(millirem)报告。

表2