[发明专利]用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物组合物

说明书

本发明涉及有机化合物和它们作为药物、特别是用于治疗炎性或阻塞 性气道疾病的药物的用途。

在一方面，本发明提供了一种药物(组I)，在炎性或阻塞性气道疾病的 治疗中其单独地或共同地包含同时、依次或分别施用的：

(A)格隆铵盐(glycolpyrronium salt)；

(B)选自沙美特罗和福莫特罗或其可药用盐的β-2肾上腺受体激动 剂；和

(C)选自丙酸氟替卡松、4-甲基-噻唑-5-甲酸(6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R) -6，9-二氟-17-氟甲基硫烷基羰基-11-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代 -6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯、呋喃 -2-甲酸(6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R)-6，9-二氟-17-氟甲基硫烷基羰基-11-羟 基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊 二烯并[a]菲-17-基酯和布地奈德的皮质类固醇。

格隆铵盐包括格隆溴铵或甘罗溴铵，其为目前通过注射施用以减少麻 醉期间的分泌物，和/或口服施用用于治疗胃溃疡的抗毒蕈碱剂。 Schroeckenstein等在过敏和临床免疫杂志(J.Allergy Clin.Immunol.) 1998；82(1)：115-119中公开了治疗哮喘的气雾剂制剂中的甘罗溴铵的应 用，其中单次施用定量剂量可使支气管扩张高达12小时。最近，国际专利 申请WO 2001/76575公开了甘罗溴铵可以制成用于肺部递送的控释制剂， 如此可使这一抗毒蕈碱剂发挥超过12小时的药理作用。

沙美特罗或其可药用盐形式具有如美国专利4,992,474、5,126,375和 5,225,445中所述的β-2肾上腺受体激动剂的活性。它们通常快速起效并对 β₂肾上腺受体具有延长的刺激作用，例如持续24小时或更长。它们可使用 美国专利4,992,474、5,126,375和5,225,445中所述的方法进行制备。

福莫特罗或其可药用盐具有如美国专利3,994,974或美国专利 5,684,199所述的β-2肾上腺受体激动剂的活性。

丙酸氟替卡松是一种抗炎的皮质类固醇，其描述于美国专利4,335,121 中。

布地奈德是一种抗炎的皮质类固醇，其描述于美国专利3,929,768中。

在另一方面，本发明提供了一种药物(组II)，在炎性或阻塞性气道疾 病的治疗中其单独地或共同地包含同时、依次或分别施用的：

(A)盐或两性离子形式的式I化合物

其中

R¹和R³各自独立地是C₃-C₁₅-碳环基团、C₆-C₁₅-芳香碳环基团、或者 具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团；

或者-CR¹R²R³共同形成下式的基团

其中R是键、-O-、-S-、-CH₂-、-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-、氨基或-N(CH₃)-；

R²为氢、卤素、羟基、C₁-C₈-烷氧基、或任选被羟基取代的C₁-C₈-烷 基；

R⁴为被-NHR⁵、-NR⁵-CO-R⁶、-NR⁵-CO-NH-R⁷、-NR⁵-SO₂-R⁸、 -CO-NR⁹R¹⁰、-OR¹¹、-O-CO-NHR¹²、-O-CO-R¹³或-CO-O-R¹⁴取代的C₁-C₈- 烷基，