[发明专利]作为M3拮抗剂的奎宁环衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及抗毒蕈碱剂，特别是涉及具有对毒蕈碱M3受体的充分选择性和长作用时间的奎宁环衍生物。

发明背景

乙酰胆碱毒蕈碱受体得到充分研究已经有相当长的一段时间，目前通常认为M3受体负责乙酰胆碱在肠道、膀胱和支气管的平滑肌中的收缩性作用。M3拮抗剂目前在治疗中用于诱导支气管扩张和抑制胃肠道活动性和膀胱收缩。然而，在上述提及的组织中，还存在有M2受体，因为M2受体在心肌平滑肌中占主要部分，为了避免对心肌的副作用，目前的研究集中在寻找选择性的M3拮抗剂。

最近已经报道说，作为新一代抗毒蕈碱药物的第一药物的噻托溴铵具有“动力学选择性”的独特性能，其快速与M2受体解离而与M1和M3受体解离则非常缓慢。

因此，对于通过一天一次吸入给药用于治疗呼吸系统疾病和特别是用于治疗炎症性或阻塞性气道疾病例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)有效的新的抗毒蕈碱药物来说，对M3受体的好的选择性以及与M3受体的缓慢解离其二者都被认为是重要的。

包含奎宁环核的选择性M3拮抗剂披露在例如WO 02/00652、WO02/051841、WO 03/053966和WO 2004/000840中。

特别地，WO 02/00652和WO 03/053966涉及奎宁环-氨基甲酸酯衍生物，其具有对人M3受体的亲合力和对M3受体优于对M2受体的亲合力。

WO 02/051841和WO 2004/000840披露了抗毒蕈碱的奎宁环衍生物，其表现出对毒蕈碱M3受体的优于对M2受体的高的亲合力和选择性，并且，根据该发明人，其还在对豚鼠的支气管痉挛的试验中表现出支气管扩张活性，具有高的效力和长的作用时间，但是没有报道数据。

因此，现有技术的毒蕈碱拮抗剂的主要特征在于它们对于M3受体优于对M2受体的选择性，并且尽管在WO 02/051841和WO2004/000840中还泛泛地声称该化合物具有支气管扩张活性和长的作用时间，但是没有予以证明。

发明内容

本发明涉及抗毒蕈碱剂的应用，特别是涉及单个对映体或其混合物形式的通式(I)的奎宁环衍生物在生产药物中的应用，所述药物用于预防和治疗呼吸系统疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、咳嗽和肺气肿

其中：

R₁选自H、F、Cl、Br、I和(C₁-C₄)-烷基；

R₂为

-2-或3-噻吩基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I和任选地被一个或多个F或OH取代的(C₁-C₄)-烷基；

-被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、I、OH和任选地被一个或多个F或OH取代的(C₁-C₄)-烷基；

R₃为(CH₂)_1-4-COR₄或(CH₂)_1-4-S(O)_nR₄，其中R₄为

-苯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、NO₂、CN、F、Cl、Br、I、NH₂、(C₁-C₅)-烷酰基氨基、(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₆)-环烷基、(C₁-C₄)-烷氧基、(C₁-C₄)-烷基硫、(C₁-C₄)-烷氧基羰基、任选地被取代的苯基或苯氧基；