[发明专利]具有取代基的苯基链烷烃酸的新颖结晶和制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的结晶。进一步详细地说，本发明涉及3-[3-氨基 -4-(1，2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸、3-[4-(1，2- 二氢化茚-2-基氧基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-硝基苯基]丙酸甲酯或 3-[3-氨基-4-(1，2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸 甲酯中任意化合物的新颖结晶或该结晶的制造方法。

背景技术

有报告称，3-[3-氨基-4-(1，2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑 -5-基)苯基]丙酸具有前列腺素产生抑制作用和白三烯产生抑制作用，因此 公开了这些化合物在由脂质介质引起的各种炎症性疾病、自身免疫性疾 病、过敏性疾病和疼痛的预防和/或治疗方面是有用的，以及这些化合物 的制造方法。

专利文献1：WO第03/70686号公报

发明内容

本发明的目的在于提供一种在使用本案化合物作为药物时更优选的 方式和经改善的方法。

根据上述的公知制造方法，本案化合物1的3-[3-氨基-4-(1，2-二氢化 茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基]丙酸(以下有时称为“本案化 合物1”)如下获得：在3-[3-氨基-4-(1，2-二氢化茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H- 吲唑-5-基)苯基]丙酸甲酯的甲醇溶液中添加2N氢氧化钠水溶液，于60 ℃搅拌16小时，减压下浓缩反应混合液后，在冰冷却下用5％盐酸水溶 液调成酸性后，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水清洗其有机层，干燥后， 减压下蒸馏除去溶剂，从而得到本案化合物1。该公知制造方法中，本案 化合物以无色～褐色的油状物质的形式获得。本发明人认为，将本案化 合物1作为药物进行给药时，需要一种使操作更加简便的新改进，于是 进行了各种研究，确认到本案化合物1成为结晶，从而完成了本发明。

本发明提供本案化合物1的结晶，因此使制剂化工序中的操作变得 容易，并且容易地使每个制剂中的本案化合物的含量均匀，这方面是极 其优越的。另外，对于本案化合物的结晶来说，与油状物的情况相比， 其在溶剂等的去除方面更容易，能够完全地进行溶剂等的去除，还适于 工业规模的制造，这方面也是极其优越的。

另外，本发明人对上述结晶进行了深入的研究，结果发现，本案化 合物1中存在显示出后述性质的新颖的A型结晶和B型结晶，它们分别 具有优异的性质，本发明人还确立了选择性地获得这些结晶的方法，从 而完成了本发明。

并且，根据上述的公知制造方法，3-[4-(1，2-二氢化茚-2-基氧基)-3-(1- 甲基-1H-吲唑-5-基)-5-硝基苯基]丙酸甲酯(以下有时称为“本案化合物2”) 如下获得：在3-(3-溴-4-羟基-5-硝基苯基)丙酸甲酯以及1-甲基-1H-吲唑-5- 硼酸的乙醇溶液中添加2M碳酸钠水溶液、甲苯和四三苯基膦钯(0)，于 80℃搅拌16小时后，在反应混合液中添加乙酸乙酯，然后依次用饱和碳 酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水进行清洗，干燥有机层 后，减压下蒸馏除去溶剂，进而对残渣用快速柱色谱进行精制，从而得 到本案化合物2。该公知制造方法中丝毫未提到本案化合物的形态。该公 知制造方法中，不能说制造时的处理操作一定容易。并且，本发明人确 认到，将本案化合物2制成药物时，在使含量均匀的方面和溶剂等的去 除的容易性等方面也存在问题。进而，本发明人确认到能够制成新颖的 结晶而获得本案化合物2，从而完成了本发明。