[发明专利]改进的细菌感染治疗方法无效

专利信息
申请号: 200780026955.2 申请日: 2007-06-07
公开(公告)号: CN101505740A 公开(公告)日: 2009-08-12
发明(设计)人: 奥利弗·珀蒂让;帕特里克·尼古拉斯;穆罕默德·卡迈勒·娄查海 申请(专利权)人: 爱的发
主分类号: A61K31/00 分类号: A61K31/00;A61P31/00
代理公司: 北京律诚同业知识产权代理有限公司 代理人: 梁 挥;祁建国
地址: 法国*** 国省代码: 法国;FR
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摘要:
搜索关键词: 改进 细菌 感染 治疗 方法
【说明书】:

技术领域

发明涉及一种细菌感染的治疗方法,该方法包括向人类或温血动物给予有效剂量的时间依赖型口服抗生素。

背景技术

对于时间依赖型抗菌素治疗,其主要要求是在整个治疗期内维持高水平的抗菌剂血浓度,最好是在最小抑菌浓度(MIC)以上。这不仅能最大限度使抗菌治疗成功,而且也能将细菌耐药性增加的风险降到最低。一个时间依赖型(也称为浓度独立型)口服抗生素的实例是一种用于对抗革兰氏阴性菌(GNB)的β-丙氨酸。

β-丙氨酸包含青霉素或青霉烷类、头孢烯类、青霉烯类、单环β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂类,其中青霉素或青霉烷类包括青霉素G、青霉素M和青霉素A的同系物以及6α-青霉素、α-羧基-和α-磺基青霉素(alpha-sulfopencillins)、氨基青霉素和氧-亚氨基青霉素;头孢烯类包括头孢菌素、氧头孢烯、碳头孢烯、异头孢烯、氮杂头孢烯(azacephemes)和磷酸头孢烯;青霉烯类包括碳青霉烯和氧青霉烯。

β-丙氨酸是广泛使用的抗生素,尤其是在耳鼻喉科、支气管肺部感染和泌尿感染治疗中。具体地说,β-丙氨酸被广泛用于抵抗革兰氏阳性菌(GPB)和革兰氏阴性菌(GNB)。

众所周知,为了达到最大抗菌效果,时间依赖型抗生素的血浆浓度维持在最小抑菌浓度(MIC)以上的时间应该为给药间隔的60%~70%。

菌株按常规分为三类,每类都是根据菌株对抗生素的易感性来划分。抗菌剂易感性测试是以给出两个药理学断点的体外标准化技术为基础。

断点是指在对抗潜在病原体药效和抗菌素药代动力学结合的条件下得出的抗菌素区别浓度。通过断点解释易感性测试结果后可得出以下三种细菌种类:

敏感:MIC在断点下限以下的菌株。对于敏感微生物,抗菌素治疗成功的可能性高。

中等:MIC在断点上限和断点下限之间的菌株。对于中等微生物,抗菌素的治疗效果不确定。

耐药:MIC在断点上限以上的菌株。对于耐药性微生物,抗菌素治疗失败的可能性高。

此分类在下图中表示:

众所周知,时间依赖型抗生素生物半衰期通常较短,如30到60分钟。这就是为什么时间依赖型口服抗生素的速释药物组合物必须在适时减少的间隔内给药,比如每8小时,以保证有效治疗。但是,时间依赖型抗生素的血浆浓度仍快速降低至MIC以下,以致于每当MIC接近断点值时,就无法在给药间隔的60%~70%的时间内使得时间依赖型抗生素的血浆浓度维持在MIC值之上。

就β-丙氨酸而言,据发明人所知,其仅含一种缓释(modified release)药物组合物,即头孢克洛。标准生物等效性研究结果显示,这样一种缓释组合物是为了降低给药的频率并因此使患者更好地依从处方用药。

正如它的产品特性摘要(SPC,summary of product characteristics)中提到的,通常缓释头孢克洛的给药间隔大约为12小时,即一天两次,然而,对于速释头孢克洛则要求8小时的间隔。尽管患者的依从性通常会被提高,但是给药频率的降低不利于头孢克洛的血浆浓度维持在MIC之上,这是因为每当MIC接近断点值时,持续效果会明显不足。

本申请的发明者已经发现,当进行“中等菌株”(根据抗菌素易感性测试判定)治疗时,维持时间依赖型抗生素的血浆浓度在MIC以上的重要性变得尤为明显。此后,在抗菌素易感性测试中被判定为中等的菌株称其为“中等菌株”。

对抗中等菌株,常规的时间依赖型速释或缓释口服抗生素的抗菌治疗通常不能在一段足够的时间内将血浆浓度维持在MIC以上,即给药间隔时间的60%-70%,这样可能导致治疗失败。

发明内容

因此本发明的目的在于降低抗菌治疗失败的风险,尤其是对于中等细菌菌株。

本发明提供了一种细菌感染的治疗方法,该方法包括向人类或温血动物给予有效剂量的时间依赖型口服抗生素,其中所述的时间依赖型抗生素表观消除半衰期至少为90分钟,并且其给药间隔在6到12个小时之间,为了最佳治疗依从性,其给药间隔优选8到12小时之间。

药物的消除半衰期指的是药物在血浆中的浓度降低一半所需的时间。通过在服药后的各个时间和连续时间上测定血浆样本中的药物浓度来进行实验测定时,此参数被称为表观消除半衰期。

在一优选实施例中,表观消除半衰期至少为100分钟。

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