[发明专利]HMG-CoA还原酶抑制剂的多晶型形式及其应用

说明书

发明领域

本发明涉及新型HMG-CoA还原酶抑制剂(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙 基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐。本 发明还提高了制备这些新形式、含这些新形式的药物制剂的方法，以及使用这 些新型HMG-CoA还原酶抑制剂的方法。

发明背景

PCT公开WO 2004/106299描述了具有式I结构的化合物(3R，5R)-7-[2-(4- 氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基- 庚酸半钙盐(PCT申请PCT/IB2004/001761，2004年5月28日提交，纳入本文 作为参考)。

式I的化合物可用于抑制3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)，该酶 催化胆固醇形成的生物合成途径中的关键限速步骤之一。该酶的抑制剂可用于 治疗心血管病，包括高胆固醇血症或高脂血症。

发现式I的化合物具有重要属性，包括(a)与阿托伐他汀等效，(b)在大鼠 模型中比阿托伐他汀更有效抑制胆固醇合成，(c)式I化合物在人肝脏微粒体中 的固有清除率显著低于阿托伐他汀，(d)它不是代谢酶CYP3A4(细胞色素P450 3A4)的主要底物，(e)相对于非肝细胞/细胞系[例如NRK-49F(成纤维细胞)和 L6(成肌细胞)]中对胆固醇合成的抑制作用，式I的化合物在大鼠原代肝细胞 中对胆固醇合成的抑制作用比阿托伐他汀更强效且选择性更高，和(f)比阿托伐 他汀具有更好的肝选择性。

PCT公开WO 2004/106299中描述了一种制备式I化合物的方法。此外， PCT公开WO 2007/054790和WO 2007/054896也分别描述了用于制备 (3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1- 基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的改进方法和新方法。根据这些参考文献所述方法 得到的产品是无定形物，因而在配制含该化合物的药物制剂和以商业规模制备 时遇到困难。此外，这些无定形化合物的长期储存也存在问题。

因此，需要制备可重现、纯且结晶形式的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙 基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸的半钙盐， 以使制剂符合苛刻的药用要求和规定。而且，经济上也需要制备能够长时间稳 定而不需要特殊储存条件的化合物形式。

发明概述

本发明提供了多晶型形式的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基 -4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸的半钙盐，它可用作 3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂。(3R，5R)-7-[2-(4-氟 苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚 酸半钙盐的结晶是指“晶形I”、“晶形II”、“晶形III”和“晶形IV”，可用作3-羟 基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。该多晶型形式具有良好的 热稳定性和溶解度性质，可通过X-射线衍射图(XRD)、红外光谱(IR)和差示扫 描量热法(DSC)进行表征。

本发明的一个实施方式是称为“晶形I”的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙 基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸半钙盐的晶 型，X-射线衍射图表征显示在约5.43、7.95、9.61、11.29、11.92、18.91、19.25、 22.78和23.95°2θ存在峰。晶形I也可通过在3301、2964、2871、1902、1646、 1314、1225、1157、845、699、618和522cm^-1的IR谱带来表征。并且，晶 形I也可通过在外推起始温度约176.43℃显示吸热峰且缔合热约13.55焦耳/ 克的差示扫描量热曲线进行表征。