[发明专利]活性剂制剂及其制备和应用方法无效

专利信息
申请号: 200780026695.9 申请日: 2007-06-26
公开(公告)号: CN101505733A 公开(公告)日: 2009-08-12
发明(设计)人: 克里斯滕·阿诺德;冯恒胜;库尔特·R·尼尔森 申请(专利权)人: 共有药物有限公司
主分类号: A61K9/16 分类号: A61K9/16;A61K9/14;A61K31/216;A61P3/06
代理公司: 北京金信立方知识产权代理有限公司 代理人: 黄 威
地址: 美国宾夕*** 国省代码: 美国;US
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摘要:
搜索关键词: 活性剂 制剂 及其 制备 应用 方法
【说明书】:

相关申请的交叉引用

本申请要求2006年6月26日提交的、申请号为60/805,823的美国 临时申请的优先权,其全文通过引用并入本文。

背景技术

[0001]生物利用度是指活性剂被生命系统吸收的程度和/或速度,或 者是指活性剂在生理活动部位被利用的程度和/或速度。许多因素能影响 生物利用度,包括剂型、活性剂的各种特性和/或剂型,如活性剂的溶出 度。生物利用度不高是药物组合物开发中遇到的重要问题,对于含水溶 性差的活性剂的组合物来说更是如此。水溶性差的活性剂在被吸收到循 环系统之前可在胃肠道被清除。我们知道,粒状活性剂的溶出度可随表 面积增大即粒径减小而提高。

[0002]非诺贝特即是水溶性较差的药物活性剂的一个例子。非诺贝 特,2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸1-甲基乙酯,用于治疗成人 内源性高脂血症、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。非诺贝特的制备见 美国专利4,058,552。非诺贝特酸是非诺贝特的活性代谢产物,能降低被 治疗患者体内的总胆固醇、LDL胆固醇、载脂蛋白B、总甘油三酯和富含 甘油三酯的脂蛋白(VLDL)。而且,用非诺贝特治疗,会增加高密度 脂蛋白(HDL)和脱辅蛋白质——载脂蛋白AI和载脂蛋白AII。按每天约 300-400mg的剂量给予非诺贝特,延长治疗时间,有可能使总胆固醇降低 约20-25%,甘油三酯水平降低约40-50%。

[0003]由于非诺贝特水溶性差,所以它在胃肠道中的吸收会受到限 制。为解决这一问题,研究课题组尝试采用了各种策略,例如,将非诺 贝特制剂粒子化,将非诺贝特与维生素E组合,使用增溶剂二乙二醇单乙 醚(DGME),以及将非诺贝特与一种或多种聚乙二醇化甘油组合。还 有一种方法是使用非诺贝特的纳米粒子。据报道,市场上销售的由Abbott 公司生产的非诺贝特纳米粒子制剂 145mg和48mg的药物动力学 参数受研究对象的进食或禁食状态的影响不是很显著。

[0004]本发明旨在改进非诺贝特组合物,尤其是改进含有与市面上 现有剂型生物等效的组合物的治疗型。

发明内容

[0005]在一实施例中,非诺贝特组合物含有非诺贝特纳米粒子,其 有效平均粒径小于2000nm,其中,该组合物含有粒状螯合剂。

[0006]在另一实施例中,非诺贝特组合物含有非诺贝特纳米粒子, 其有效平均粒径小于2000nm,其中,该组合物含有螯合剂粒子(particle sequestrant),该组合物分别在非禁食和禁食状态下给予时得到的AUC0-∞的经对数变换的几何平均值的比值约为0.80-1.25,以及,该组合物分别 在非禁食和禁食状态下给予时得到的Cmax的经对数变换的几何平均值的 比值约为0.80-1.25。

[0007]仍在另一实施例中,非诺贝特组合物含有非诺贝特纳米粒子, 其有效平均粒径小于2000nm,其中,该组合物含有螯合剂粒子,分别在 禁食和非禁食条件下测定的该组合物的AUC0-∞差值和Cmax差值分别小于 非禁食条件下测定的AUC0-∞和Cmax的25%。

[0008]在另一实施例中,非诺贝特组合物含有非诺贝特纳米粒子, 其有效平均粒径小于2000nm,其中,该组合物含有螯合剂粒子,AUC0-t在144652hr*ng/ml的80%置信区间下限和125%置信区间上限之间, AUC0-INF在167445hr*ng/ml的80%置信区间下限和125%置信区间上限之 间,以及,Cmax在10485ng/ml的80%置信区间下限和125%置信区间上限 之间。

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