[发明专利]制备CCR拮抗剂中间体的新方法无效

申请号：	200780026280.1	申请日：	2007-05-07
公开（公告）号：	CN101490031A	公开（公告）日：	2009-07-22
发明（设计）人：	黛布拉·安格;菲利普·科恩沃尔;邓肯·M·吉尔;维诺德·库玛;菲利普·奥基夫;罗娜·辛克莱尔;鲁伊斯-曼纽尔·瓦兹;爱德华·L·韦	申请（专利权）人：	阿斯利康（瑞典）有限公司
主分类号：	C07D317/10	分类号：	C07D317/10;C07C205/06;C07C209/66;C07C211/46;C07C211/48;C07D303/22
代理公司：	北京市柳沈律师事务所	代理人：	封新琴
地址：	瑞典南***	国省代码：	瑞典;SE
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摘要：
搜索关键词：	制备 ccr 拮抗剂中间体新方法
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【说明书】：

技术领域

本发明涉及可用于制备治疗剂的中间体化合物的新制备方法。本发明还涉及可用于制备治疗剂的新中间体化合物。

背景技术

趋化因子在各种疾病和紊乱的免疫和炎症应答中起重要作用，所述疾病和紊乱包括哮喘和变态反应性疾病，以及自身免疫病理如类风湿关节炎和动脉粥样硬化。研究表明趋化因子的作用由G蛋白偶联的受体亚族介导，所述亚族包括称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(对于C-C族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对于C-X-C族)和CX₃CR1(对于C-X₃-C族)的受体。这类受体代表了药物开发所针对的好靶点，因为调节这类受体的试剂能用于如上所述的紊乱和疾病的治疗。

WO01/98273公开了具有如下所示的结构(IA)的系列化合物，其中R^a为苯基(可被取代)，且其中R^b表示合适的取代基，n典型地为0、1或2。

WO03/051839公开了CCR1拮抗剂即N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-4羟苯基}乙酰胺。相关的化合物即N-{5-氯-2-[((2S)-3-{[1-(4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-羟苯基}乙酰胺也显示出拮抗CCR1的活性。

合成上述类型化合物的方法典型地包括如下述流程图1步骤(i)所示的那样用环氧化物衍生物例如3-硝基苯磺酸([2-甲基环氧乙烷基]甲基)酯(3)(亦称对硝基苯磺酸(甲基缩水甘油基)酯)使受保护的乙酰氨基酚衍生物(2)烷基化，得到环氧醚衍生物(4)。如流程图1步骤(ii)所示的那样使环氧化物产品(4)与哌啶胺(5)反应(以及使任一受保护的取代基脱保护)可产生目的药物化合物(1A)。

流程图1

尽管可以接受采用上述路线以最多5公斤的量制备目的化合物，但认为这些方法不适合进一步扩大生产。此中的一个理由是与运输和处理对硝基苯磺酸缩水甘油酯(3)有关的安全问题，已经发现对硝基苯磺缩水甘油酸酯具有潜在危险的热性质。此外，已知的对硝基苯磺酸缩水甘油酯(3)的合成和纯化方法可产生易变的产率和显著量的副产品。

鉴于上述原因，发现合成式(IA)化合物的新方法将是有利的。

发明内容

本发明提供一种制备式(I)化合物或其盐的方法：

其中Q为OH或OP，其中P为醇-保护基，或者Q为氟或氯，

X为氢或氯，

且R¹和R²与二者所连接的碳原子一起形成1，2二醇保护基，

所述方法包括在碱的存在下使式(II)化合物或其盐与式(III)化合物或其盐反应，

式(II)化合物：

其中Q和X如式(I)中定义，且Y为氯或氟，

式(III)化合物：

其中R¹和R²如式(I)中定义。

在本发明方法的一个实施方案中，式(II)中的Y为氟。