[发明专利]2-0′-甲基腺苷衍生物及其用作腺苷受体的激动剂或拮抗剂的应用

说明书

技术领域

本发明涉及通过利用2′-甲氧基腺苷前药改善腺苷类似物的口服药物吸收的方法并且涉及这些前药作为药物的用途。本发明还涉及作为腺苷受体激动剂的前药的化合物，并且涉及它们作为治疗化合物特别是作为镇痛或抗炎化合物或者作为疾病缓和抗风湿药物(DMARDs)的用途，并且涉及使用这些化合物预防、治疗或改善疼痛或炎症的方法。 

背景技术

腺苷是普遍存在的局部激素/神经递质，其在四个已知的受体上起作用，腺苷A1，A2A，A2B和A3受体。腺苷一般用于平衡组织中能量的供应和需要。例如，在心脏中，释放的腺苷通过在节和心房中的A1受体介导作用减缓心脏(Belardinelli，L和Isenberg，G Am.J.Physiol.(美国生理学杂志)224，H734-H737)，同时同步扩张冠状动脉以增加能量(即葡萄糖，脂肪和氧)供应(Knabb等，Circ.Res.(循环研究)(1983)53，33-41)。类似地，在炎症期间，腺苷用于抑制炎性活性，而在过量的神经活性的病症(例如癫痫)中，腺苷抑制神经发放(Klitgaard等，Eur J.Pharmacol.(欧洲药理学杂志)(1993)242，221-228)。该系统，或关于它的变体，存在于全部组织中。 

腺苷本身可用于诊断和治疗室上性心动过速。腺苷A1受体激动剂已知作为有功效的镇痛药(Sawynok，J.Eur J Pharmacol.(1998)347，1-11；Giffin等，(2003)23，4，287-292)。A2A激动剂最近已经展示在增加的疼痛敏感性的病症(诸如神经性的和炎性的痛觉过敏)中产生显著的疼痛减轻(WO 2004/052377；WO 2004/078183；WO 2004/078184；WO2005/084653)并且已知具有抗炎性活性(参见，例如，US 5,877,180；WO99/34804；Linden等，Expert Opin.Investig.Drugs(研究药物的专家观点)(2005)14，7，797-806；Sitkovsky等，TRENDS in Immunology(免疫学趋势)(2005)26，6，299-304；Linden等，Journal of Immunology(免疫学杂志)(2006)  117，2765-2769；Cronstein等(2004)25，1，33-39)。在实验动物中，A2A受体激动剂已经显示有效的针对广泛多种的病症，包括败血症(Linden等，TheJournal of Infectious Diseases(感染疾病杂志)(2004)189，1897-1904)，关节炎(Cohen等，J.Orthop.Res.(整形外科研究杂志)(2005)23，5，1172-1178；Cohen等，J.Orthop.Res.(整形外科研究杂志)(2004)22，2，427-435)，和由肾、冠状动脉或脑动脉阻塞引起的局部缺血/灌注损伤(参见，例如Day等，J.Clin.Invest(临床研究杂志)，(2003)112，883-891；Linden等，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol(美国生理胃，肝生理学研究杂志).(2004)286，G285-G293；Linden等，Am J.Physiol.(美国生理学杂志)(1999)277，F404-F412；Schlack等，J.Cardiovasc.Pharmacol.(心血管药理学杂志)(1993)22，89-96；Zu等，J.Cardiovasc.Pharmacol.(心血管药理学杂志)(2005)46，6，794-802；Linden等，Am J.Physiol.Heart Circ.Physiol.(美国生理学心脏循环生理学杂志)(2005)288，1851-1858；Kennedy等，Current Opinion inInvestigational Drugs(研究药物中的现代观点)(2006)7，3，229-242)。这些病症中的常见因素是由该受体对于大多数的，如果不是全部炎性细胞的抑制作用所引起的炎性反应的减少。A2a激动剂还已知促进伤口愈合(Montesinos，Am.J.Pathol.(美国病理学杂志)(2002)160，2009-2018)。