[发明专利]分段药物剂型

说明书

发明领域

本发明涉及分层药片(layered pharmaceutical tablet)，其包括含药物的层 或段(segment)和包含下述组合物的第二层或段：(a)缺少或基本上不含药 物、(b)包含与第一段相同的但作为如以不同强度或浓度或与不同赋形剂 一起的不同制剂(formulation)部分的药物、或(c)包含至少一种不同的药 物。关于本剂型的制备和使用的方法也包括为本发明部分。

更特别的是，本发明关注用于提供可分割的控释药物产品的新剂型和 方法，其在优选方案中可以提供准确且恒定的分割剂量(divided dose)。该 剂型可包含具有刻痕(score)(可以是深刻痕)的段。

发明背景

本发明来源于解决医药工业内的常见问题的需要，所述问题如可通过 剂型的断裂(breaking)而发生的不准确或不恒定的剂量分割，或缺乏一种或 多种包含在组合剂型中的药物的准确给药灵活性。对于控制释放剂型，这 些问题可由于下述事实而恶化：如果使整个剂型断裂或分割以从整个提供 较低的或分离的剂量，控制释放特性可不利地改变或完全失去。

已知通常断裂药片以调整由整个片剂提供的剂量。已确定片剂经患者 断裂成更小部分是不精确的调整剂量的方法。经常生成具有刻痕的片剂以 使表面上有助于断裂，但是已很好证明片剂的标准刻痕不会提供剂量调整 的精确度。很多药物如华法林需要治疗期间的剂量调整。

从剂型的分割或断裂中产生的第二问题涉及组合药品，即包含两种或 更多种活性成分的单个或单元剂型。组合剂型通常以均质混合物或以胶囊 生成。因此开这种组合产品处方的医生不可能调整组合产品中仅仅一种活 性成分的剂量，而不随之发生包含在组合药品内的其他活性成分成比例的 剂量调整。因此，由于处理不断改变的情况(如血压的波动或药物的副作用 现象)缺乏灵活性，包含药物组合的常规剂型是不利的。

即使组合产品中的活性成分在固定剂量片剂内单独分层，这种剂型的 断裂-特别当以常规模式在标准宽大于高(wider-than-tall)的片剂上面有刻 痕时-也会导致断裂所有层，因此相对按比例分割所有活性成分。然而， 因为碎片(chipping)或碎屑(crumbling)可在断裂时发生，或因为形成不相等 的细分剂量的剂型的不均匀断裂，常规分层片剂的断裂不能准确或精确地 分割剂量。

此外，主要提供了已知的分层组合剂型以解决包含活性药物的不同层 之间的物理或化学不相容性的问题。在这种情况下，特别教导了“分离层” 的尺寸(厚度)受限于分离不相容层所必需的尺寸(厚度)。

已经在专利文献中描述了某些分层剂型。例如，Conte等人的美国专 利第5,738,874号描述了多层控制释放片，其具有包含即时释放药物组合 物的第一层、包含缓慢释放药物组合物的第二层和包含调节药物从与其相 邻的层中释放的屏障组合物的第三层。即使插入于含药物的层之间，但是 该不含药物的第三层不用于促进片剂的断裂或裂解(splitting)，也不提供能 在施用之前使一个活性层与另一层分离以便调整(adjust)或滴定(titrate)固 定剂量组合剂型中的仅仅一种药物的剂量的优点。

公布的Sowden等人的美国专利申请2005/0019407 A1描述了含有在界 面结合的第一和第二部分的复合剂型。这些剂型含有第一模塑材料(molded material)和第二压缩材料。没有公开为剂量调整或滴定的有利目的，促使 剂型断裂成细分形式的所述剂型的任何调整。

美国专利第6,602,521号描述了包含至少两个被刻痕的延长释放层 (extended release compartment)包封的即时释放药物剂量包装的多重药物递 送系统。从不包封即时释放层的控制释放层的这种专利的公开物中没有获 得启示。

认为是唯一以高大于宽(taller-than-wide)的剂型生产的市售 药品。是分层片，含有半渗透性膜，且利用其控制释放特性的 系统。的生产厂商使用指导说明书规定了片剂决不应该 断裂。不包括在两个活性的控制释放层之间插入的惰性层。