[发明专利]芳香酶抑制剂的缓释制剂

说明书

发明领域

本发明涉及在生物可降解和生物可相容的聚合物载体、例如基质或包 衣中的药物例如芳香酶抑制剂、例如来曲唑的缓释(储库)制剂，该制剂例 如是植入剂、半固体制剂或优选微粒(也称为微囊或微球)或纳米粒(也称为 纳米球)形式。

发明概述

本发明涉及提供了满意的药物血浆水平并且在包囊聚合物基质中的药 物、特别是芳香酶抑制剂例如来曲唑的缓释制剂、例如微粒和/或纳米粒制 剂。聚合物基质可以是合成的或天然的聚合物。

本发明还公开了所述缓释制剂在治疗癌症疾病、例如乳腺癌中的用途。

缓释制剂可以是在1至6个月之间、优选1至3个月之间引起缓释的 微粒、纳米粒、植入剂或半固体制剂形式。

发明详述

已经发现施用包含例如包埋在生物可相容的药理学可接受的聚合物中 的芳香酶抑制剂的缓释制剂，使得所有或基本所有的活性剂历经延长的时 间、例如数周至至多6个月，优选历经至少2至3个月释放。

因此，本发明提供了例如包埋在生物可相容的药理学可接受的聚合物 基质中的来曲唑或其可药用盐的缓释制剂。

本发明的化合物可以以占缓释制剂重量的约1至约50％、更通常约15 至约40％、甚至更优选约25％至约35％、例如约30％的量存在。

缓释制剂的聚合物基质可以是合成的或天然的聚合物。聚合物可以是 生物可降解的或生物不可降解的或生物可降解的和生物不可降解的聚合物 的组合，优选生物可降解的。

“聚合物”表示均聚物或共聚物。

将聚合物基质设计为充分降解以在释放所有的或基本所有的活性剂后 的1至6个月内从施用位点转运。

适合的聚合物包括：

(a)直链或支链聚酯，其是从多元醇部分、例如葡萄糖延伸出的直链，

(b)聚酯，例如D-、L-或外消旋聚乳酸、聚乙醇酸、多羟基丁酸、聚 己内酯、聚亚烷基草酸酯、Kreb循环例如柠檬酸循环的酸的聚亚烷基二醇 酯等以及它们的组合。

(c)有机醚、酸酐、酰胺和原酸酯的聚合物，

(d)有机酯、醚、酸酐、酰胺和原酸酯自身或与其它单体组合的共聚 物，或

(e)聚乙烯醇。

聚合物可以是交联的或非交联的，通常不高于5％，典型地低于1％。

本发明优选的聚合物是直链聚酯。直链聚酯可以通过缩合内酯二聚体 从α-羟基羧酸、例如乳酸和乙醇酸制备，参见例如US 3,773,919，将其内 容并入本文作为参考。在直链聚合物中优选的聚酯链是α-羧酸部分、乳酸 和乙醇酸，或内酯二聚体的共聚物。根据本发明优选应用的聚丙交酯-乙交 酯中丙交酯:乙交酯的摩尔比优选是约100:0至40:60、例如90:10至40:60、 例如85:15至65:35。

根据本发明优选应用的直链聚酯、例如直链聚丙交酯-乙交酯 (PLG/PLGA)的重量平均分子量(Mw)在约10,000至约500,000Da之间、例 如约50,000Da，并且多分散性M_w/M_n例如在1.2至2之间。适合的实例 包括例如通常已知的那些和从Boehringer Ingelheim以商购可 获得的那些。

根据本发明优选应用的支链聚酯、例如支链聚丙交酯-乙交酯可以应用 多羟基化合物例如多元醇例如葡萄糖或甘露醇作为引发剂制备。这些多元 醇的酯是已知的并且例如在GB 2,145,422 B中描述，将其内容并入本文作 为参考。该多元醇包含至少3个羟基并且分子量至多20,000Da，多元醇的 至少1个、优选至少2个、例如平均3个羟基是酯基形式，其包含聚交酯 或共-聚交酯链。典型地应用0.2％的葡萄糖引发聚合反应。支链聚酯 (Glu-PLG/Glu-PLGA)具有带有直链聚交酯链辐射的中心葡萄糖部分，例 如它们具有星状结构。

具有带有直链聚丙交酯-乙交酯链(Glu-PLG/Glu-PLGA)辐射的中心葡 萄糖部分的支链聚酯可以通过将多元醇与丙交酯和也优选乙交酯在升高的 温度下、在催化剂的存在下反应制备，这样可以实现开环聚合反应。