[发明专利]用于DGAT1活性抑制的化合物

说明书

本发明涉及抑制乙酰基CoA(乙酰基辅酶A)：甘油二酯酰基转移酶 (DGAT1)活性的化合物、它们的制备方法、含有它们作为活性成分的药 物组合物、治疗与DGAT1活性相关的疾病症状的方法、它们作用药物 的用途和它们在生产用于在温血动物，例如人体中抑制DGAT1的药物 中的用途。具体地说，本发明涉及用于在温血动物，例如人体中治疗II 型糖尿病、胰岛素耐受、葡萄糖耐量异常和肥胖的化合物，更具体地， 涉及这些化合物在生产用于在温血动物，例如人体中治疗II型糖尿病、 胰岛素耐受、葡萄糖耐量异常和肥胖的药物中的用途。

乙酰基CoA：甘油二酯酰基转移酶(DGAT1)在细胞的微粒体部分中 发现，它催化甘油磷酸酯途径中的最终反应，被认为是通过促进甘油二 酯与脂肪酰基CoA的连接导致形成甘油三酯的甘油三酯合成的主要途 径。虽然仍不清楚DGAT对甘油三酯合成是否速率限制，但它在承担产 生此类分子的途径中催化惟一的步骤[Lehner & Kuksis(1996) Biosynthesis of triacylglycerols.Prog.Lipid Res.35：169-201]。

目前已克隆和表征了两种DGAT基因，两种编码的蛋白质均催化相 同的反应，虽然它们不具有序列同源性。由于与乙酰基CoA：胆固醇酰 基转移酶(ACAT)基因的相似性，DGAT1基因由序列数据库检索确定。 [Cases等(1998)Identification of a gene encoding an acyl CoA：diacylglycerol acyltransferase，a key enzyme in triacylglycerol synthesis.)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：13018-13023]。DGAT1活性已 在许多哺乳动物组织，包括脂肪细胞中被发现。

由于先前缺乏分子探针，对DGAT1的调节知之甚少，已知在脂肪 细胞分化过程中DGAT1主要是向上调节的。

在基团knockout小鼠中的研究表明DGAT1活性的调节剂在治疗 II型糖尿病和肥胖中将是有价值的。DGAT1 knockout(Dgatl^-l-)小鼠是可 行的，能够合成甘油三酯，由正常快速血清甘油三酯含量和正常脂肪组 织组成证实。Dgatl^-l-小鼠与野生小鼠基线相比具有较少脂肪组织，对饮 食诱导的肥胖有抵抗力，与野生小鼠相比，Dgatl^-l-小鼠在常规和高脂肪 饮食的代谢率高约20％[Smith等(2000)，Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGA T.Nature Genetics 25：87-90]。在Dgatl^-l-小鼠中增加的物理活性部分地被认为增加 它们能量消耗。Dgatl^-l-小鼠还显示增加的胰岛素灵敏性，在葡萄糖清除 速率方面增加20％，在Dgatl^-l-小鼠中Leptin含量线性下降50％，脂肪 质量下降50％。

当Dgatl^-l-小鼠与ob/ob小鼠杂交时，这些小鼠显示ob/ob表型[Chen 等(2002)Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA： diacyl-glycerol acyltransferase J.Clin.Invest.109：1049-1055]，表示 Dgatl^-l-表型需要完整的leptin途径。当Dgatl^-l-小鼠与Agouti小鼠杂交 时，观察到体重的下降，和正常的葡萄糖含量，与野生型、agouti或 ob/ob/Dgatl^-l-小鼠相比胰岛素含量下降70％。