[发明专利]用于治疗骨关节炎和骨关节病的哌啶衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及具有药物活性的哌啶衍生物，所述哌啶衍生物作为趋化因 子受体(例如CCR3)活性调节剂和H1拮抗剂活性调节剂，用于治疗骨关节炎 (osteoarthritis)或骨关节病(osteoarthrosis)。本发明还涉及具体哌啶衍生物的特 定盐。

背景技术

组胺为一种碱性胺即2-(4-咪唑基)-乙胺，其是利用组氨酸脱羧酶由组氨 酸形成。组胺存在于身体的绝大多数组织中，但以高浓度存在于肺、皮肤和 胃肠道中。在细胞水平，炎症细胞如肥大细胞和嗜碱性粒细胞中存储大量的 组胺。目前已经认识到肥大细胞和嗜碱性粒细胞的脱粒以及随后的组胺释放 是产生变态反应过程(allergic process)临床表现的基本机理。组胺通过作用于 特异性组胺G-蛋白偶联受体来发挥其作用，所述受体有4种主要类型，即H1、 H2、H3和H4。组胺H1拮抗剂包括的、用于治疗患变应性疾病(例如鼻炎和荨 麻疹)病人的药物种类最多。H1拮抗剂可用于控制变应性反应，通过例如阻 断组胺对后毛细管小静脉平滑肌的作用，导致脉管渗透性降低、渗出和水肿。 该拮抗剂也阻断组胺对H1受体对c型痛觉神经纤维的作用，使发痒和打喷嚏 减轻。

趋化因子是趋化细胞因子，其由多种细胞释放，以将巨噬细胞、T细胞、 嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞以及嗜中性粒细胞引至炎症部位，并且还在免 疫系统细胞的成熟中发挥作用。

趋化因子在多种疾病和病症的免疫和炎性反应中发挥中重要作用，这些 疾病和病症包括哮喘和变应性疾病，以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎 和动脉粥样硬化。这些被分泌出的小分子属于不断增加的8-14kDa蛋白超家 族，该家族特征为保守的4个半胱氨酸基序。趋化因子超家族可分成显示出 特征性结构基序的两类主要家族即Cys-X-Cys(C-X-C，或α)和Cys-Cys(C-C， 或β)。根据NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入的单个氨基酸和序列相似性 来区分这两个家族。

所述C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效的化学引诱物和活化 剂，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。

所述C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞) 的强效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)， RANTES(调节活化、正常T表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)以 及巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。

研究表明趋化因子的作用由G蛋白偶合受体的亚家族调节，所述亚家 族中的受体命名为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、 CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。

WO2005/073192公开了具有趋化因子受体调节活性和H1拮抗剂活性 的N-(2-羟基丙-1-基)哌啶衍生物的药理学活性。