[发明专利]具有增加活性成分通量的含活性成分颗粒的透皮治疗系统

说明书

本发明涉及具有包裹的颗粒活性成分(包裹体)的透皮治疗系统，其可以被湿气活化，例如皮肤上的湿气，以及制备该系统的方法。 

透皮治疗系统(TTS)在本技术领域自多年以来为人熟知并引入市场。透皮治疗系统施用在皮肤上，是具有确定的给药面的自粘性盖仑氏制剂，其根据时间和用量控制性地向人体和动物体释放药物。 

与传统的给药形式相比该系统的治疗的进步之处在于，不是将活性成分断断续续地送达有机体，如例如服用药片，而是连续地送达。 

由此一方面延长了药物的作用时间，另一方面通过避免不必要的血中水平峰浓度进一步防止了副作用。 

在应用不同的聚合物的情况下，对于这样的系统通常使用分层的、平面的形式，所述聚合物示例性地提及的是聚乙烯对苯二甲酸酯、聚异丁烯、聚硅氧烷。 

为了改善在润湿表面上的粘附力，除了可以引入众多本领域技术人员已知的物质(树脂、油、填料、稳定剂)以外，还可以引入水溶性的/可溶胀的添加剂(EP 13707187)。还尝试使用纳米颗粒助剂作为用于透皮释放的助剂(J.Microencaps.(1991)，第369-374页)，尽管成功的有限。除了常用的聚合物助剂以外，此外尝试纳米结构化的脂质载体来用于活性成分，例如采用吲哚美辛的情况下(J.Pharm.Sei.(2005)，第1149-1159页)。 

在透皮系统的早期，在本领域的技术人员中盛行的观念是，经皮释放的主要困难在于对释放速度的控制需要。出于该目的，将活性成分和尤其是还有任选的吸收促进剂的控制性膜引入这种系统(在此，参见US 4,460,372)。还尝试，通过直至微米级粒子和纳米级粒子的不同尺寸的粒度以该方式调整释放控制(US 4,687,481)。

然而由于人的皮肤并非对所有在考虑之中的药物具有足够的透过性，只有少量的活性成分可用于传统类型的透皮治疗系统中。因此实施了具有该目的的大量尝试来提高皮肤的自然透过性。 

这种可能性为应用所谓的渗透促进剂和吸收促进剂。对此理解为通过与皮肤的显微结构的化学物理相互作用实现活性成分通量的显著提高。然而多种这类物质对皮肤有毒性或引起刺激。吸收促进剂作用的启动也并非总是足够快，使得效果难以控制。 

另一种可能性是应用物理原理，例如离子电泳、超声辅助促进渗透(超声导入(Sonophorese))和还应用微针(例如，US 3,964,482)。然而该方法在透皮治疗系统中需要相对耗费的附加装置，其通常使得这种治疗形式不经济。 

原则上提高皮肤的透过性的另一种途径在于提高活性成分的热动力学活性。相关尝试旨在提高由外部起作用的活性成分的浓度，以便提高渗透性。发现这种努力的局限性在于，通常活性成分的浓度不能由此提高到超过饱和溶解度。另一方面，也无济于事的是，在透皮治疗系统中使用对活性成分具有较高溶解度的盖仑氏基体(Grundlagen)，因为在此分配系数与溶解度之间的联系根据能斯特分配定律开始起作用且效果有限。 

可以产生短暂的所谓的过饱和状态，其中溶解的活性成分的浓度超过饱和浓度，例如在冷却饱和溶液的情况下。这种系统例如在US5,174,995中描述，其中将活性成分的饱和溶液施用在皮肤上并，通过皮肤湿气的脱溶解作用的影响，导致过饱和并因此提高活性成分的输送。显然，这种液体状态的利用由于活性成分的沉淀并因此降低的浓度和释放速率而快速停滞。可以产生并保持比在液态介质的溶液中更长的在透皮常用粘合性聚合物中的过饱和状态(J.Pharn.Sei.(2004)，第2039-2048页)。在此直至饱和溶解度的四倍的浓度可以成功保持数分钟至数天。然而所述稳定性对于可适合市场需求的透皮系统还远远不足。在某些活性成分的情况下，其熔点贴近地高于室温，然而例如东莨菪碱可能通过制备技术措施使这种超 饱和足够长地稳定化(US 6,238,700)。 

对于颗粒状存在的熔点显著高于室温(即高于50℃)的活性成分，不能够借助所建议的解决方案实现稳定的系统。然而，通过将限制皮肤湿气进入的层与具有水不溶性的基材并在其中包含包裹体的基质联合，所述包裹体再度包含活性成分，根据DE 39 10 543实现能储存的系统，其只有在皮肤湿气的影响下才能产生过饱和状态并由此只有在应用时才能引起所希望的提高的活性成分通量。