[发明专利]用于治疗心血管疾病的含有凝血酶受体拮抗剂的组合物制剂之用途

说明书

发明背景

已知凝血酶在不同类型的细胞中具有多种活性，且已知凝血酶 受体存在于如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞及成纤维细胞 等细胞中。基于涉及在凝血酶受体上的氨基酸取代的结构-活性研 究，已经鉴定出凝血酶受体拮抗剂(TRA)。在Bernatowicz等，J.Med.Chem.，第39卷，第4879-4887页(1996)中，公开了四肽及五肽是有 效的凝血酶受体拮抗剂，例如，N-反-肉桂酰-对-氟苯丙氨酸-对-胍基 苯丙氨酸-亮氨酸-精氨酸-NH2及N-反-肉桂酰-对氟苯丙氨酸-对-胍基 苯丙氨酸-亮氨酸-精氨酸-精氨酸-NH2。1994年2月17日公开的 WO94/03479也公开了肽凝血酶受体拮抗剂。

文献中已经提出凝血酶受体拮抗剂潜在适用于治疗多种心血管 疾病或病状，包括例如：血栓形成、血管再狭窄、深部静脉血栓形 成、肺栓塞、脑梗死、心脏病、播散性血管内凝血综合征、高血压 (Suzuki，Shuichi，PCT国际申请WO 0288092(2002)、WO 0285850 (2002)及WO 0285855(2002))、心律失常、炎症、绞痛、中风、动脉 粥样硬化、缺血病症(Zhang，Han-cheng，PCT国际申请WO 0100659 (2001)、WO 0100657(2001)及WO 0100656(2001))。

美国专利第6,063,847号、第6,326,380号和第6,645,987号及美 国公开号03/0203927、04/0216437A1、04/0152736和03/0216437中 公开了取代的凝血酶受体拮抗剂。美国公开号04/0192753中公开了 治疗多种病症和疾病的一小部分凝血酶受体拮抗剂的用途。美国申 请第11/613,450号中教导了通过施用凝血酶受体拮抗剂预防与心肺 旁路手术相关的并发症。04/0176418A1中公开了特定凝血酶受体拮 抗剂硫酸氢盐的结晶形式(以下称为“化合物A”)。

在寻求增强功效和安全性中，研究员已研究出两种以上不同活 性药物制剂的多种治疗组合物。这些药剂可以通过完全不同的生物 化学途径起作用以提供特别有益的治疗结果。上述两种以上活性药 剂可以作为共施用的各别制剂或作为单一的共同制剂递药。共同制 剂具有减少不同剂量的数目和固定待施用的两种活性药剂比例的患 者顺应性优点。上述组合物的实例为其为包含辛伐他汀 (simvastatin)(在美国以单一疗法销售)和依泽麦布(ezetimibe) (在美国以单一疗法销售)的单一剂型。

发明概述

本发明涉及用于治疗哺乳动物病症的药物组合物，其包含：有 效量的至少一种凝血酶受体拮抗剂；有效量的至少一种心血管药剂 选自钙离子通道阻断剂、他汀类、胆固醇吸收抑制剂、低分子量肝 素、抗心律失常剂、α肾上腺素激动剂、β肾上腺素阻断剂、醛固 酮拮抗剂、血管紧张素转化酶(“ACE”)抑制剂、ACE/NEP抑制 剂、血管紧张素II受体阻断剂(“ARB”)，内皮素拮抗剂、中性内肽 酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、纤溶剂、GP IIb/IIIa拮抗剂、直接凝 血酶抑制剂、间接凝血酶抑制剂、脂蛋白相关磷脂酶 A2(“LpPLA₂”)调节剂、直接因子X_a抑制剂、间接因子X_a抑制 剂、间接因子X_a/II_a抑制剂、利尿剂、硝酸酯、血栓烷拮抗剂、血小 板凝集抑制剂、环加氧酶抑制剂、B型利尿钠肽、NV1FGF调节剂、 HT1B/5-HT2A拮抗剂、鸟苷酸环化酶激活剂、e-NOS转录增强剂、 抗动脉粥样化药、CPU抑制剂、肾素抑制剂、二磷酸腺苷 (“ADP”)——诱导血小板凝集的抑制剂和NHE-1抑制剂；及药学 上可接受的载体。

在某些实施方案中，上述凝血酶受体拮抗剂选自

和E- 5555，

或其药学上可接受的异构体、盐、溶剂合物或共结晶体。

在某些实施方案中，上述凝血酶受体拮抗剂为

或其药学上可接受的异构体、盐、溶剂合物或共结晶体。在某些实 施方案中，上述盐为硫酸氢盐。

在某些实施方案中，上述凝血酶受体拮抗剂为