[发明专利]哌啶衍生物，制备它们的方法，它们作为治疗剂的用途和含有它们的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及具有药物活性的新N-苄基-哌啶衍生物、用于制备这些衍生物的方法、包括这些衍生物的药物组合物和这些衍生物作为活性治疗剂的用途。

背景技术

在WO 01/14333中披露了具有药物活性的N-苄基哌啶衍生物。

本发明化合物是有效的CCR3拮抗剂并且是有利的，这是因为它们具有高水平的代谢稳定性，正如它们的固有清除率(intrinsic clearance)所显示的那样。药物活性成分的固有清除率预示了活性成分如何快速地从哺乳动物体内清除，即，它是单位时间内从体内清除(或由体内代谢)的活性成分的量的预测器(predictor)。

趋化因子是趋化细胞因子，其由多种细胞释放，以将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞以及嗜中性粒细胞引至炎症部位，并且还在免疫系统细胞的成熟中发挥作用。趋化因子在多种疾病和病症的免疫和炎性反应中发挥中重要作用，这些疾病和病症包括哮喘和变应性疾病，以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。这些被分泌出的小分子属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族，该家族特征为保守的4个半胱氨酸基序。趋化因子超家族可分成显示出特征性结构基序的两类主要家族Cys-X-Cys(C-X-C，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)。根据NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入的单个氨基酸和序列相似性来区分这两个家族。

C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效的化学引诱物和活化剂，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。

C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的强效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(调节活化、正常T表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)以及巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。

研究表明趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体亚族介导的，其中这些受体被称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗上述提及的那些疾病和病症，因此这些受体代表了良好的药物开发目标。

已知病毒感染会引起肺炎。实验表明普通感冒会增加气道中嗜酸细胞活化趋化因子粘膜分泌。将嗜酸细胞活化趋化因子滴注到鼻腔会产生类似于普通感冒的一些体征和症状(参见Greiff L等人，Allergy(1999)54(11)1204-8[Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin inatopic individuals]和Kawaguchi M等人，Int.Arch.Allergy Immunol.(2000)122 S1 44[Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells aftervirus A infection])。

发明内容

本发明提供了式(I)化合物或其药用盐：

其中：

Ar¹为苯基或萘基，所述苯基或萘基中的任一个任选被氯、氟、甲基或CF₃取代；

R¹和R²独立为氢或甲基；

X为CH₂或CH(CH₃)；

Ar²为苯基、萘基、咪唑基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、5-苯基氨基-1，3，4-噁二唑基或3-吡啶基-1，2，4-噁二唑基；