[发明专利]结晶的（3-氰基-1H-吲哚-7-基）-[4-（4-氟苯乙基）哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐

说明书

本发明涉及(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1- 基]甲酮磷酸盐的新型结晶形式、包含所述形式的药物组合物以及所述 形式的制备方法。

发明背景

根据WO01/007435中的描述，(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4- 氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮(普凡色林(pruvanserin))是在治疗包 括抑郁症和睡眠障碍的5-HT_2A调节的多种疾患中有用的高选择性的 5-HT_2A受体拮抗剂。其中还公开了(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟 苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮和其盐酸盐的制备方法。WO02/059092和WO 05/009792中描述了其它合成方法。

尽管(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮 是有效的药理剂，但其盐酸盐显示出与其多晶态有关的某些技术困难。 这种盐的固体形式在生产过程中被压缩时从单一多晶形式转化为另一 种结晶差的亚稳态多晶形式。包含活性成分的多种晶形对制剂是不利 的，因为它们可以具有不同的生物利用度和/或稳定性。甚至生产条件 的细微变化都可以通过损害晶形的重现性来损害制剂产品的性能。此 外，相对高结晶材料，结晶差的材料通常是更不希望的，因为在制剂 过程中它们通常更难处理。

基于上述问题，找到在后续处理、制剂和/或储存期间不转化为 其它结晶的多晶形式的稳定结晶形式是药理上期望的和商业上有利 的。独立地，找到物理上更有助于制剂过程的结晶形式是有利的。

发明概述

相对之前已知的盐酸盐形式，(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟 苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐(下文的“磷酸盐”)具有明显的优势。

特别地通过X射线粉末衍射法，或可选地通过固态核磁共振谱来表征 两种新的结晶形式。本发明的一个优选实施方式提供结晶的(3-氰基 -1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐水合物I型 (I型)。I型被表征为非化学计量(non-stoichiometric)的水合物， 因为其在与约5％到约95％的相对湿度平衡时在晶格中保持约1.2％化合 物重量(至多约1/3摩尔水每摩尔化合物)的水。

本发明的另一个实施方式提供结晶的(3-氰基-1H-吲哚-7- 基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸盐无水物(无水物)。

本发明的又一个实施方式提供包含作为活性成分的I型或无水物 和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

发明详述

(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基]甲酮磷酸 盐水合物I型和(3-氰基-1H-吲哚-7-基)-[4-(4-氟苯乙基)哌嗪-1-基] 甲酮磷酸盐无水物的结晶形式可以按实施例中的描述获得。用本领域 熟知的技术，可以特别地通过X射线粉末衍射-和/或通过固态核磁共 振谱(SSNMR)来表征晶形和溶剂化物，例如但不局限于基本如下描述 的方法。

本发明还涉及包含作为活性成分的I型或无水物和一种或多种药 学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物。这些组合物可 以通过包括口、向颊、鼻内、经皮、皮下、静脉内、肌内和肺的各种 途径给药。这种药物组合物和制备它们的方法是本领域熟知的。参见， 例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(A. Gennaro，等人，eds.，19^th版，Mack Publishing Co.，1995)。

组合物优选制剂为单位剂型，每剂量包括从约0.1到约500mg、 更通常约5.0到约300mg的活性成分。术语“单位剂型”指适宜作为 给予受试者的单位剂量的物理分散单位，每单位包括经计算以产生希 望治疗效果的预定量的活性材料，以及至少一种适宜的药学上可接受 的载体、稀释剂和/或赋形剂。

盐的合成和结晶