[发明专利]带有可成盐官能的新O-羧基酸酐（OCAS）和由这些OCAS得到的聚合物

说明书

本发明涉及带有一个可成盐官能的1，3-二氧戊环-2，4-二酮，也称作 O-羧基酸酐(OCA)，这些OCA的受控聚合方法和来自这些OCA的 聚(α-羟酸)。

聚(α-羟酸)是生物可降解和生物相容的聚酯，特别重要的是用于外 科手术和载荷(vectoring)药物。特别地，它们可以形成生物材料，可用 作制造假体、移植物用的原材料，或甚至用作能够释放出活性成分的 载体。使用这些聚(α-羟酸)作为可再吸收缝合纱线、临时皮肤替代物或 纺织纤维也是可行的。

在用于生物医学用途的生物可降解聚合物领域中，无论是用于外 科手术(缝合纱线、整形外科手术等等)还是用于载荷活性成分，难 题均与控制特定用途所需的性能有关。

为了设计用于活性分子的体内定址的系统，或更具体地，用于药 物在定向治疗靶点的受控输送和传递的系统，材料必须精心制作，其 尺寸、物理和化学结构能够穿过不同的生理屏障、搜寻并识别靶点、 然后对其进行治疗或破坏。通过使生物相容单体共聚，包括立体共聚 (对映体的共聚)和将它们化学改变，可以调节大分子物质的性质(Vert M.：l’Actualité Chimique，2003年11月-12月，第20-25页)。

迄今为止，最常用的聚(α-羟酸)是聚(羟基乙酸)(PGA)和聚(L-乳 酸)(PLA)，它们不仅是生物可降解聚合物，即在生命系统的生物化学 作用下可裂解，而且它们由于释放出的α-羟酸的性质而具有生物摄取。

PGA和PLA可以通过使羟基乙酸的环状二酯(乙交酯)或L-乳酸 的环状二酯(L-丙交酯)聚合或通过羟酸的缩聚而制备。研究最多的 途径似乎是在2-乙基己酸锡存在下伴随乙交酯和丙交酯(L和D-丙交 酯)的开环的共聚(Kowalski A.：Libiszowski，J.，Duba，A.，Penczek，S.： Macromolecules，2000，33，1964)。

伴随α-羟酸二酯型的杂环的开环的聚合或共聚在实践中仅限于羟 基乙酸和乳酸，这当然限制了适应所需性能的可能性，并为与其它环 状单体，例如衍生自氨基酸的N-羧基酸酐的精密共聚带来了困难(FR 2 838 964)。

尽管PGA和PLA的共聚和立体共聚提供了获得许多可降解大分 子化合物的途径，但这些聚合物通常未被官能化。如今，性能的多样 性和为了符合日益增长和苛刻的技术规格的需要，要求合成官能化聚 合物以覆盖大范围的治疗用途，特别是在药理学中。

通常被称作O-羧基酸酐(缩写成OCA)的1，3-二氧戊环-2，4-二酮 是带有5个顶点的杂环，由于它们的许多潜在用途而在文献中被广泛 研究。例如，它们被用于化学改变抗生素的侧链(Lilly，Eli & Co：US 3,641,021)。通过相应α-羟酸的光气化制备它们是长期已知的，特别是 通过W.H.Davies的著作(J.Chem.Soc.，1951，1357-1359)记载的那些。

H.R.Kricheldorf，和J.M.Jonté的著作(Polym.Bulletin，1983，9， 276-281)清晰地表明，在OCA上，特别是在5-甲基-1，3-二氧戊环-2，4- 二酮(衍生自乳酸)上进行的所有聚合实验随机地导致低聚物(分子 量M_n小于3000克/摩尔)。尽管测试了数种碱催化剂(吡啶、三乙胺、 叔丁基化钾、钛酸四丁酯)，前述作者仅合成了分子量低于3000克/摩 尔的聚合物。

Smith，J；Tighe，J：Makromol.Chem.1981，182，313的文献描述了 5-苯基-1，3-二氧戊环-2，4-二酮在吡啶或取代吡啶存在下的聚合。所述方 法导致形成数均摩尔分子量为2100至3940克/摩尔的聚合物；多分散 指数为1.2至1.3。考虑到他们的结果，该文献的作者已经指明，所得 聚合物的摩尔分子量与初始吡啶浓度无关。

根据聚(α-羟酸)的所需用途，能够控制聚合物的摩尔分子量适应于 预想的治疗应用是优越的。