[发明专利]利用抗-EphA4抗体效应物作用损伤细胞的方法

说明书

本申请要求2006年2月28日提交的美国临时申请流水号60/777,794 的权益，在此以提述方式将其全部内容并入本文。

技术领域

本发明涉及利用抗-EphA4抗体的效应物作用损伤细胞的方法，还涉及 对该方法有用的组合物。

背景技术

胰腺癌症(pancreatic cancer)在所有恶性肿瘤中是死亡率最高者之一，患 者的5年存活率为4％。每年大约28,000名患者被诊断为胰腺癌症，几乎所 有患者都会死于该疾病(Greenlee，R.T.，et al.，(2001)CA Cancer J Clin，51： 15-36)。此恶性肿瘤的预后不良，这是由于早期诊断困难和对目前的治疗方 法反应不佳(Greenlee，R.T.，et al.(2001)CA Cancer J Clin，51：15-36， Klinkenbijl，J.H.，et al.(1999)Ann Surg，230：776-82；discussion 782-4.)。特别 是目前还没有鉴定可在疾病的有望治愈的早期实现可靠筛选的肿瘤标志 物。

旨在阐明致癌机制的研究已揭示了许多用于研制抗肿瘤剂的候选靶分 子。例如，法尼基转移酶抑制剂(FTI)已被证明可有效治疗动物模型中Ras 依赖型肿瘤(Sun J et al.，(1998)Oncogene，16：1467-73)。这种药物被开发用于 抑制与Ras相关的生长信号通路，该生长信号通路依赖于转录后的法尼基 化。在人体临床试验中，为了对抗原癌基因HER2/neu，将抗肿瘤剂与抗 -HER2单克隆抗体曲妥单抗(trastuzumab)联合应用，已经成功地改善了临 床反应，提高了乳腺癌患者的总体存活率。酪氨酸激酶抑制剂STI-571是一 种选择性失活bcr-ab1融合蛋白的抑制剂。该药物被开发用于治疗慢性髓细 胞样白血病，该病中bcr-ab1酪氨酸激酶的持续活化在白细胞的转化中发挥 重要作用。此类药物被设计用于抑制特定基因产物的致癌活性(Molina MA， et al.，(2000)Cancer Res，16：4744-9)。因此，在癌细胞中，表达升高的基因产 物通常是开发新型抗肿瘤剂的潜在靶标。

另一种癌症治疗策略涉及应用与癌细胞结合的抗体。以下是抗体介导 的癌症治疗的代表机制：

导弹疗法(missile therapy)：在该方法中，将药物与能够特异性结合癌 细胞的抗体结合，从而使所述药物得以特异性作用于癌细胞。通过这种定 向分布，即使有较强副作用的药物也能集中地作用于癌细胞。除药物之外， 还报道了将药物前体、将前体代谢成活性形式的酶等与抗体结合的方法。

靶向功能分子的抗体的应用：这种方法利用例如结合生长因子受体或 生长因子的抗体来抑制生长因子与癌细胞之间的结合。一些癌细胞的增殖 高度依赖于生长因子。例如，已知一些癌症的细胞生长依赖于表皮生长因 子(EGF)或血管内皮生长因子(VEGF)。对于这样的癌症，预期抑制生长因子 与癌细胞之间的结合可有治疗作用。

抗体细胞毒性：在癌细胞中，与某些种类抗原结合的抗体可获得细胞 毒性。对于所述抗体类型，抗体分子本身具有直接的抗肿瘤作用。显示对 癌细胞的细胞毒性的抗体作为预期高效抗肿瘤的抗体试剂，正逐渐引起关 注。

发明的公开

本发明人先前公开EphA4是与胰腺癌症有关的基因，其在胰腺癌症细 胞中表达是上调的。参见WO2004/031412，其全文以提述方式并入本说明 书。本发明人进一步公开了针对EphA4的siRNA抑制胰脏细胞增殖。参见 WO2005/083086，其全文以提述方式并入本说明书。在本文中，本发明人研 究了能够诱导细胞毒性的抗体，集中关注在癌细胞中显示表达增强的基因， 例如EphA4。结果显示，当使EphA4表达细胞与抗-EphA4抗体接触时，可 以在所述细胞中诱导强细胞毒性，从而完成了本发明。

具体地，本发明涉及以下药物组合物或方法：

[1]一种损伤EphA4表达细胞的药物组合物，所述组合物包含抗-EphA4 抗体作为活性成分，其中抗体具有抗体效应物作用；

[2][1]的药物组合物，其中EphA4表达细胞是胰腺癌症细胞；

[3][1]的药物组合物，其中抗-EphA4抗体是单克隆抗体；