[发明专利]硫酸氢氯吡格雷多晶型物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及到一种制备硫酸氢氯吡格雷多晶型物的新方法，本发明尤其涉及到分子式I所示的甲基(+)-(S)-α-(邻氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氢盐的多晶型物I和非晶型物。

分子式I

发明背景

氯吡格雷的化学式为甲基(+)-(S)-α-(邻氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，其分子结构式如下：

氯吡格雷是一种公知的血液中血小板聚集抑制剂和抗血栓药物活性成分。氯吡格雷的血小板抑制活性使它成为能有效减少如动脉硬化症等血管疾病引发的缺血性中风，心脏病发作的药物。通过抑制血小板聚集，氯吡格雷可降低动脉堵塞的机率，从而防止中风和心脏病发作。

美国专利4,529,596中首次公开了(±)氯吡格雷，其中公开了一种氯吡格雷的外消旋混合物及其通过噻吩并吡啶衍生物与一种含氯化合物在金属碳酸盐的存在下，在如二甲基甲酰胺，乙醇和乙酸乙酯的溶剂中反应制备该混合物的方法。

美国专利4,847,265中首次报道了(S)-(+)-硫酸氢氯吡格雷的分子结构式，其熔点为184℃，但是没有公开它的晶型。

美国专利5,132,435，6,258,961；6,215,005和6,180,793组合公开了制备硫酸氢氯吡格雷的方法。

药物活性成分及其盐的纯化分离是通过在合成工艺的最后一步时从适当的溶剂中结晶出来完成的。在这个过程中有许多因素会影响晶体的成核和生长，包括合成物，结晶介质和用于产生超饱和和促进结晶的步骤。合成物和方法的最显著的可变因素是溶剂/溶剂的组合，超饱和程度，pH值，加热速度，冷却速度等等。在不同的专利中公开各种不同晶型的硫酸氢氯吡格雷就在于此。

美国专利6,429,210(这里简称‘210)，公开了被称为晶型I和晶型II两种晶型的硫酸氢氯吡格雷。专利‘210指出US4,847,265中所述的沉淀析出方法会得到晶型I。专利‘210还涉及一个硫酸氢氯吡格雷的新晶型II。专利‘210中，两种晶型都是用相同的溶剂即丙酮来制备的。

美国专利6,767,913中公开了硫酸氢氯吡格雷的晶型III，IV和V和非晶型及它们的制备方法。非晶型的硫酸氢氯吡格雷是通过将硫酸氢氯吡格雷溶解在甲醇和乙醇等酒精溶液中，然后加入乙醚做为反溶剂制备而成的。或者将氯吡格雷碱溶解在丙酮中，加入硫酸回流处理，此后完全蒸馏出溶剂便获得了非晶型产物。

PCT申请WO2004/020443中公开了制备硫酸氢氯吡格雷晶型I的方法。根据这项专利申请，所要求保护的一种制备晶型I的方法是通过一种选自C₁-C₅的系列醇或它们与C₁-C₄系列酸形成的酯，任意乙醇和酯的混合物的溶剂中稳定地形成氯吡格雷硫酸氢盐。该方法包括将氯吡格雷碱溶解在如异丙醇和/或醋酸丁酯等溶剂中，冷却混合物，加入硫酸和硫酸氢氯吡格雷晶型I晶种的混合物，将温度精确在-5至15℃下搅拌混合物使其结晶得到氯吡格雷的晶型I晶体。另一个不同的方法是，将硫酸氢氯吡格雷直接溶于上述所提到的溶剂中，然后回流后冷却析出结晶。

虽然在上述专利申请所提到的方法中使用了醋酸丁酯，这种众所周知的危险品(影响中枢神经系统且暴露限值为150ppm)，但是没有说明在特定的情况下可以使用其他较好的工业溶剂如乙酸乙酯生产纯晶型I。由于晶型I在热力学上是不稳定，高温下将硫酸氢氯吡格雷溶解在溶剂中，而冷却沉淀析出晶型I的步骤变化将导致晶型I中会混有晶型II或晶型IV或其混合物。

PCT申请WO2004/048385公开的制备硫酸氢氯吡格雷晶型I的方法是将(S)-(+)氯吡格雷碱与浓硫酸反应，然后加入如脂肪或环醚或甲基异丁基甲酮溶剂来沉淀析出产物。

我们发现，上述方法在特定反应条件下在甲基异丁基甲酮中无法获得纯晶型I。而是生成块状结构物而非常难以分离纯化得到硫酸氢氯吡格雷的晶型I。

PCT申请WO2005/063708A2公开的制备水合式非晶型硫酸氢氯吡格雷的方法是，氯吡格雷碱与硫酸在如乙醇，四氢呋喃，二甲基甲酰胺等合适的溶剂和水中反应，通过加入反溶剂如戊烷，己烷，庚烷，环己烷，聚对苯二甲酸乙二醇酯醚或它们的混合物来去除溶剂并分离得到非晶型体。