[发明专利]包含尼美舒利的新型低剂量药物组合物及其制备和用途

说明书

技术领域

本发明涉及包含尼美舒利或其可药用盐、酯、前药、溶剂合物、 水合物或其衍生物以及一种或多种可药用赋形剂的新型的低剂量药物 剂型。本发明还提供了制备这种剂型的方法和使用这种剂型的治疗方 法。该低剂量组合物用来在治疗NSAID适应症中表现出有效性的生物 利用度，特别是在需要长期治疗方案如关节炎的治疗中。该组合物降 低了需要长期治疗的疾病的治疗成本，容易制造，还导致与尼美舒利 治疗相关的剂量相关性副作用的减少。

背景技术

环加氧酶-1(COX-1)是通常存在于身体各区域(包括炎症和胃部 位)中的酶。胃的COX-1酶产生某些化学信使(被叫作前列腺素)，其 确保了对胃内部提供保护的天然的粘液粘膜。常用抗炎药如阿斯匹林 阻断COX-1酶以及另一种酶COX-2的功能。当COX-1酶被阻断时， 炎症减少，但是也减少了胃的保护性粘液粘膜，这导致胃不适、溃疡 和胃肠出血。

环加氧酶-2(COX-2)抑制剂是新近开发的抗炎药，其选择性抑制 COX-2酶。阻断该酶，可阻碍导致关节炎炎症的疼痛和肿胀的化学信 使(前列腺素)的生成。COX-2抑制剂是一类新的非甾体抗炎药(NSAID)。 因为它们选择性地阻断COX-2酶，而不影响COX-1酶，这些药物与常 规的NSAID相比是独特的。这种选择作用提供了降低炎症而不刺激胃 的益处。

这些药物与先前的抗炎药相比，其优点在于它们的作用机理不带 来胃溃疡和胃出血的危险。COX-2抑制剂包括塞来昔布，罗非昔布， 依托昔布，伐地昔布，伊它昔布，德拉昔布等。

非甾体抗炎药(NSAID)通常是用于关节炎以及其它身体组织炎症 诸如腱炎和粘液囊炎的处方药。NSAID的例子包括阿斯匹林、吲哚美 辛、尼美舒利、酮咯酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、萘 丁美酮等。尼美舒利是目前在治疗由类风湿性关节炎导致的疼痛性炎 性病况中使用的强力的NSAID，其还具有退热作用。与其它NSAID相 比，尼美舒利具有更高的治疗比，更低的胃毒性和普遍良好的耐受性。

尼美舒利(4-硝基-2-苯氧基甲烷-磺酰苯胺)是弱酸性(pKa6.5)的 NSAID，并且与其它NSAID不同的是其化学结构包含磺酰苯胺部分作 为酸性基团。其具有良好的抗炎、止痛和退热作用，被患者充分耐受。 其通常以1天2次的100毫克或者200毫克的片剂口服给药。尼美舒 利是第一个上市的通过环加氧酶-2(COX-2)来选择性抑制前列腺素合成 的药物，其导致对胃肠粘膜和肾的毒性降低。与胃和肾有关的安全方 面与其它NSAID相比特别重要。对健康志愿者口服给药的尼美舒利被 迅速地和广泛地吸收，无论是否存在食物。在口服50毫克的剂量后， 平均峰血浆浓度(C_max)范围为1.98到2.30，达到C_max的时间(T_max)为2.51 到3.00小时。在对禁食的健康志愿者口服100毫克剂量之后，在给药 后1.22到2.75小时内发生2.86到6.50毫克/升的C_max。在给药后第一 取样时间(30分钟)出现大约25到80％的C_max的尼美舒利浓度。关于血 浆浓度-时间曲线(AUC)下面积，在禁食个体中口服单一剂量尼美舒利 100毫克后，AUC为14.65到54.09mg.h/L。在给药100毫克后1-4小 时和给药200毫克后1-6小时达到峰浓度的时间(T_max)分别平均为2.50 和3.17小时。估计的平均最终消除半衰期(t_1/2z)从约1.80到4.73小时不 等。尼美舒利主要通过代谢转化被消除，并且主要的代谢物是4′-羟基- 尼美舒利。在单一剂量给药尼美舒利100毫克后，4-羟基衍生物的C_max为0.96到1.57毫克/升，并且在2.61到6.33小时((T_max))内获得，即， 比母体化合物的晚1到3小时。与其它的非甾体抗炎药相比，尼美舒 利具有有利的治疗指数，最小的急性胃肠毒性，并通常表现出良好的 耐受性。