[发明专利]稳定乳液配方

说明书

技术领域

本发明一般来说涉及医学领域，且更具体来说涉及药物传递组合物。

背景技术

许多药物通过静脉内(IV)注射引入体循环中以确保快速且完全的生物可用性，并将其传送到其身体内的治疗靶。然而，如果这些药物在其靶剂量下不可溶或微可溶于合乎需要的注射体积的水中，那么这些药物的临床使用可能受到限制。这些化合物称为“疏水性”、“亲脂性”，或其最困难的形式称为“两憎性”。

如果药物在其靶剂量下不可溶于合乎需要的注射体积和配方媒剂中，那么有必要溶解药物以继续进行产品研制。可注射配方的溶解技术包括pH值调节、混合水性/有机共溶剂、有机溶剂混合、环糊精络合、脂质体、聚合凝胶和这些技术的组合。斯曲克雷·里(Strickley，R.)，医药研究(Pharm.Res.)21，201-230，2004。如果药物的pKa与配方pH值显著不同，那么可通过pH值调节将可电离药物分子溶解达到合乎需要的浓度。溶液pH值可通过选择药物的盐形式、强酸/碱或缓冲液来控制。当使用缓冲液时，虽然缓冲液浓度必须足够高以能维持合乎需要的pH值，但必须由活体内耐受性考虑因素来平衡。拿帕恩·杰(Napaporn，J.)等人，医药开发技术(Pharm.Dev.Tech.)5：123-130(2000)。当仅pH值调节不足以实现药物于溶液中的合乎需要的浓度时，在可注射配方中可使用水性溶液和水可溶性有机溶剂/表面活性剂的组合。李依希(Lee，Y-C.)等人，国际医药杂志(Intl.J.Pharm.)253：111-119(2003)。适当疏水性的药物可通过将其并入脂质体中来溶解，脂质体即包含外部脂质双层膜和内部水性核心的封闭球形小泡。在一些情况下，药物变得包裹或插入在脂质体内。如果疏水性药物分子因溶解于脂质双层的脂质部分中而成为脂质双层膜不可分割的一部分，那么药物也可由脂质体来溶解。

如果药物不因pH值改变、共溶剂、配合或这些方法的组合而溶解，那么药物视为“攻毒”。可使用诸如聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯氢化蓖麻油60(Cremophor RH 60)和聚山梨醇酯80的表面活性剂来溶解某些最水不溶性的药物。这些配方可经制备而含有于有机溶剂中的浓药物溶液，其在静脉内投药之前稀释。然而，这些方法的局限性包括有可能发生药物沉淀、疼痛、炎症、溶血、静脉炎以及对药物稳定性的有害作用。

发明内容

本发明提供适于静脉内注射的能够降低、抑制或消除药物沉淀、疼痛、炎症、溶血或静脉炎的抗刺激剂乳液配方。

一方面，本发明提供医药配方，所述配方包含含有疏水性或两亲性刺激剂的油相；磷脂乳化剂；和含有电荷稳定剂的水相，其中如果药剂为酸性的，那么稳定剂具有小于刺激剂pKa的pH值，或如果药剂为碱性的，那么稳定剂具有大于刺激剂pKa的pH值，其中配方为稳定的且针对由刺激剂引起的刺激具有保护作用。

一方面，刺激剂可为酸性。另一方面，其可为碱性。

一方面，电荷稳定剂可为缓冲液。举例来说，缓冲剂可选自由二乙醇胺、甘氨酸、柠檬酸盐、乙酸盐、组氨酸、磷酸盐、碳酸盐、葡甲胺、N-甲基葡萄糖胺和三(羟基甲基)氨基甲烷(tris(hydroxymethyl)aminomethane，TRIS)缓冲液组成的群组。另一方面，电荷稳定剂为酸或其盐。酸或其盐可选自由盐酸、酒石酸、苯甲酸、柠檬酸和其盐组成的群组。另一方面，电荷稳定剂为NaOH或KOH。

一方面，磷脂乳化剂可为蛋卵磷脂、蛋黄磷脂、大豆卵磷脂或大豆磷脂。

一方面，油相可包含植物油或氢化植物油。植物油或氢化植物油可选自由花生油、玉米油、蓖麻油、棉花子油、大豆油、橄榄油、红花油、薄荷油、椰子油和棕榈子油组成的群组。另一方面，油相可选自由蜂蜡、维生素E、油酸、中链单酸甘油酯、二酸甘油酯、三酸甘油酯、结构三酸甘油酯和其混合物组成的群组。

本发明进一步提供配方，其中疏水性或两亲性刺激剂选自由以下各物组成的群组：青霉素、氨基糖苷、氨基环三乙醇(aminocyclitrol)、四环素、大环内酯类抗生素、头孢菌素抗生素、抗疟药、抗原虫药、驱肠虫药、抗肿瘤药、苯并二氮卓、啡噻嗪、麻醉药、骨骼肌松弛药、抗风湿药、肾上腺素能剂、肽药物、蛋白质药物和非类固醇性消炎剂。

一方面，本发明提供医药配方，所述配方包含5重量％至30重量％的含有0.0001重量％至11重量％疏水性或两亲性拟钙剂化合物的油相；0.2重量％至5重量％的磷脂乳化剂；和含有电荷稳定剂的水相，其中配方为稳定的且针对由拟钙剂化合物引起的刺激具有保护作用。