[发明专利]制备己内酰胺CGRP拮抗剂中间体的方法

说明书

发明背景

2004年4月9日提交的国际专利申请PCT/US2004/010851(2004 年10月28日作为WO2004/092166公布)和2004年4月9日提交的 PCT/US2004/011280(2004年10月29日作为WO2004/092168公布)和 U.S申请系列号10/838,835(2005年10月11日作为U.S.专利6,953,790 公布)公开了用于治疗人或其他物种的疾病或病症的化合物，所述疾病 或病症可用降钙素基因相关肽(CGRP)受体功能的抑制剂、调节剂或促 进剂治疗。这样的疾病或病症包括在参考申请中提及的那些，并且特 别包括偏头痛和丛集性头痛。

N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷 -3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺， 1：

是有效的CGRP抑制剂。化合物1的实验室制备描述在国际专利申请 PCT/US2004/010851和PCT/US2004/011280以及U.S专利申请系列号 10/838,835中。

上述申请中也描述了化合物1的合成中采用的一些中间体的实验 室制备。这样的中间体包括中间体(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯 基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮，2：

以及中间体2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，3：

及其盐，包括2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐 酸盐：

合成化合物1，包括合成中间体2和3的现有技术教导从生产角度来看 相对效率低和成本高和/或可以导致形成亚最佳盐和/或溶剂化物形式 以进一步合成和/或开发。

对于中间体2，已经发现，现有技术的合成教导需要过度步骤，包 括大量分离步骤，使得整个合成过程缓慢并且成本高。因此需要化合 物1的改进的合成途径，其中化合物2的合成途径是有效且经济的。

制备中间体3的现有技术教导同样成本高且效率低。这样的已知 途径由2，3-二氨基吡啶(“DAP”)的还原烷基化开始，之后是CDI-介导的 环脲形成，最后是酸性Boc-基团脱保护/成盐。该“DAP”途径的特征在 于高成本原料和试剂以及低产率第一步骤，导致禁止性总成本。因此， 仍然需要化合物1的改进的合成途径，其中中间体3的合成途径是有 效且经济的。

最后，采用氯甲酸4-硝基苯基酯作为羰基源的制备化合物1的现 有技术教导的产率低于最佳产率。这样的现有技术进一步需要在转化 成优选的盐形式之前将中性形式的化合物1分离出来。此外，化合物1 的现有技术实验室制得的形式，包括游离碱形式和盐形式在稳定性和 生物利用度方面的性质比理想性质差。因此，仍然需要适于大规模生 产配制、贮存和分配的化合物1及其可药用盐的改进的合成途径。

发明概述

本发明涉及制备N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟 乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基) 哌啶-1-甲酰胺1的有效合成，包括用作为羰基源的1，1’-羰基二咪唑将 中间体(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷 -2-酮2，特别是其盐酸盐形式与2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑 并[4，5-b]吡啶3，特别是其二盐酸盐形式偶联。本发明还提供了制备 N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3- 基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺1的 钾盐形式，包括钾盐乙醇合物(ethanolate)形式的有效制备。

此外，本发明提供了制备中间体(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯 基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-酮2，特别是盐酸盐形式；和2-氧 代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶3，特别是二盐酸盐形 式的有效合成。