[发明专利]制备己内酰胺CGRP拮抗剂中间体的方法无效
| 申请号： | 200780013110.X | 申请日： | 2007-04-06 |
| 公开（公告）号： | CN101421244A | 公开（公告）日： | 2009-04-29 |
| 发明（设计）人： | M·帕卢基;I·戴维斯;D·斯坦休贝尔;J·罗森 | 申请（专利权）人： | 默克公司 |
| 主分类号： | C07D223/10 | 分类号： | C07D223/10;A61K31/55 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 | 代理人： | 刘 健;刘 玥 |
| 地址： | 美国新*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 制备 己内酰胺 cgrp 拮抗剂 中间体 方法 | ||
1.制备(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂 环庚烷-2-酮的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，7-四氢 -1H-氮杂-3-铵盐在顺式选择性催化剂存在下氢化，以形成 (3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵 盐；和
(2)将(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚 烷-3-铵盐与R3N，其中每个R独立地为C1-4烷基，和羟基硝基苯甲醛 反应。
2.制备(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂 环庚烷-2-酮盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，7-四氢 -1H-氮杂-3-铵盐在顺式选择性催化剂存在下氢化，以形成 (3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-铵 盐；
(2)将(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚 烷-3-铵盐与R3N，其中每个R独立地为C1-4烷基，和羟基硝基苯甲醛 反应，以形成(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环 庚烷-2-酮；和
(3)将(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚 烷-2-酮与HCl反应。
3.制备(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂 环庚烷-2-酮的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，7-四氢 -1H-氮杂-3-铵二-甲苯甲酰基酒石酸盐在顺式选择性钯催化剂存在下 氢化，以形成(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环 庚烷-3-铵二-甲苯甲酰基酒石酸盐；
(2)将(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚 烷-3-铵二-甲苯甲酰基酒石酸盐与Et3N和2-羟基-5-硝基苯甲醛反应。
4.制备(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂 环庚烷-2-酮盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将(3S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，7-四氢 -1H-氮杂-3-铵二-甲苯甲酰基酒石酸盐在顺式选择性钯催化剂存在下 氢化，以形成(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环 庚烷-3-铵二-甲苯甲酰基酒石酸盐；
(2)将(3S，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚 烷-3-铵二-甲苯甲酰基酒石酸盐与Et3N和2-羟基-5-硝基苯甲醛反应， 以形成(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷 -2-酮；和
(3)将(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚 烷-2-酮与HCl反应。
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