[发明专利]用作P物质拮抗剂的酰基氨基亚烯基酰胺的合成

说明书

本发明涉及有机化合物、特别是酰基氨基烯基酰胺衍生物P物质拮抗 剂的制备。

更具体而言，本发明涉及制备式I化合物或其溶剂化物或水合物的方 法

其中

R为未取代的或被1、2或3个取代基所取代的苯基，所述取代基选 自卤素、C₁-C₇-烷基、三氟甲基、羟基和C₁-C₇-烷氧基；

R¹为氢或C₁-C₇-烷基；

R²为氢、C₁-C₇-烷基或未取代的或被1、2或3个取代基所取代的苯 基，所述取代基选自卤素、C₁-C₇-烷基、三氟甲基、羟基和C₁-C₇-烷氧基；

R³为未取代的或被1、2或3个取代基所取代的苯基，所述取代基选 自卤素、C₁-C₇-烷基、三氟甲基、羟基和C₁-C₇-烷氧基，或者R3为萘基、 1H-吲哚-3-基或1-C₁-C₇-烷基-吲哚-3-基；且

R⁵为C₃-C₈-环烷基、D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基或L-氮杂环庚烷-2-酮-3- 基。

式I的化合物在治疗许多与P物质和神经激肽有关的病症中是有效的。

特别优选的式I化合物是N-[(E)-(R)-1-(3，4-二氯-苄基)-3-((R)-2-氧代- 氮杂环庚烷-3-基氨基甲酰基)-烯丙基]-N-甲基-3，5-二-三氟甲基-苯甲酰胺。 其还被称为N-[(R，R)-(E)-1-(3，4-二氯苄基)-3-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-氨基 甲酰基]-烯丙基-N-甲基-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺和(4R)-4-[N′-甲基 -N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4-二氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε- 己内酰胺-3-基]-酰胺，并且其具有式A的化学结构

式A的化合物，尤其是其半水合物用于治疗内脏功能性活动紊乱，例 如肠易激综合征或功能性消化不良，尤其是腹泻为主的肠易激综合征。

式I的化合物可以使用国际专利申请WO98/07694中描述的方法制 备，其内容引入本文作为参考。

而本发明涉及制备式I化合物及其溶剂化物和水合物的改进方法，尤 其是(4R)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4-二氯苄 基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺，其具有高度的安全性和卫生 性，并且容易操作。其也有助于在生产上获得较好的产率。

第一方面，本发明提供了制备式I化合物或其溶剂化物或水合物的方 法

其中

R为未取代的或被1、2或3个取代基所取代的苯基，所述取代基选自 卤素、C₁-C₇-烷基、三氟甲基、羟基和C₁-C₇-烷氧基；

R¹为氢或C₁-C₇-烷基；

R²为氢、C₁-C₇-烷基或未取代的或被1、2或3个取代基所取代的苯基， 所述取代基选自卤素、C₁-C₇-烷基、三氟甲基、羟基和C₁-C₇-烷氧基；

R³为未取代的或被1、2或3个取代基所取代的苯基，所述取代基选 自卤素、C₁-C₇-烷基、三氟甲基、羟基和C₁-C₇-烷氧基，或者R³为萘基、 1H-吲哚-3-基或1-C₁-C₇-烷基-吲哚-3-基；且