[发明专利]c-Src抑制剂与嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物的组合治疗白血病的用途

说明书

本发明涉及治疗患有白血病的温血动物、尤其是人的方法，包括向所 述动物施用对白血病联合治疗有效量的(a)至少一种抑制c-Src蛋白酪氨酸 激酶活性的化合物和(b)嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物；组合，包含(a)至少 一种降低c-Src活性的化合物和(b)嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物以及任选 地至少一种可药用载体，用于同时、分别或依次应用；包含该组合的药物 组合物；抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物或(a)和(b)的组合在制备 用于治疗或延缓白血病进程的药物中的用途；以及包含该(a)和(b)的组合以 及其用于治疗白血病的使用说明书的商业包装或产品。

蛋白酪氨酸激酶催化特定酪氨酸残基的磷酸化。c-Src蛋白酪氨酸激酶 是这类酶的成员之一。令人惊讶的是，现已发现：(a)抑制c-Src蛋白酪氨 酸激酶活性的化合物、尤其以下所述化合物与(b)嘧啶基氨基苯甲酰胺化合 物的组合对白血病有效。而且，令人惊讶地发现：包含(a)至少一种降低c-Src 活性的化合物和(b)嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物的组合治疗白血病的效 果强于单独使用每种类型组合搭档所能达到的效果，即强于仅使用以上定 义的组合搭档(a)和(b)其中之一的单一疗法的效果。

因此，在第一个实施方案中，本发明涉及一种组合，包含(a)至少一种 降低c-Src活性的化合物和(b)嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物，其中在每种 情况下活性成分以游离形式或可药用盐形式存在，以及任选地至少一种可 药用载体；用于同时、分别或依次使用。

广义而言，本发明涉及治疗患有白血病的温血动物的方法，尤其包括 向所述动物施用对白血病治疗有效量的至少一种抑制Src激酶家族成员、 尤其是src、yes、hck、fyn、lyn、lck、blk、fgr或Yrk的活性、Btk或 Tec激酶家族成员活性的化合物或Raf激酶抑制剂如BAY 43-9006与 Bcr-Abl抑制剂的组合，所述Bcr-Abl抑制剂尤其是嘧啶基氨基苯甲酰胺 类化合物如4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑 -1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。

本文所用的术语“白血病”包括但不限于慢性髓性白血病(CML)和急 性淋巴细胞白血病(ALL)，尤其费城(Philadelphia)-染色体阳性急性淋巴细 胞白血病(Ph+ALL)。优选地，采用本发明公开方法治疗的白血病的变体是 CML。

本文所用术语“治疗方法”包括使白血病进程延缓的治疗。本文所用 术语“延缓进程”特指向处于白血病早期或前期的患者施用药物，其中例 如具有白血病前期形式或早期形式的患者被诊断，或者患者处于例如由于 意外所产生的情况，在该情况下可能会发展相应的疾病。

本文所用术语“抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物”表示在以 下所述的使用bcr-Abl转染的32D细胞的增殖试验中的IC₅₀在1至3000nM 范围内、优选在1至500nM范围内的化合物。该术语包括但不限于属于以 下结构类型的化合物：吡咯并嘧啶类，特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶类、嘌呤 类、吡唑并嘧啶类、特别是吡唑并[3，4-d]嘧啶类、吡唑并嘧啶类、特别是 吡唑并[3，4-d]嘧啶类，以及吡啶并嘧啶类、特别是吡啶并[2，3-d]嘧啶类。 优选地，该术语涉及WO 96/10028、WO 97/28161、WO97/32879和 WO97/49706公开的那些化合物，更优选式I至VIII的单一化合物，最优 选式I和V的化合物，尤其是式I化合物。