[发明专利]前手性酮和醛的不对称催化氢化

说明书

本发明涉及在氢和碱存在下，使用含有具有P和N原子的双齿配体 和单膦配体的钌络合物，使具有连接到酮基上的立体形成性(stereogenic) α碳原子的不对称醛或酮的对映选择性或非对映选择性均匀氢化成醇的 方法。本发明还涉及具有P-键合的邻位取代芳基的1-仲膦基-2-噁唑烷基 -二茂铁。

WO 2004/050585描述了在碱和作为催化剂或催化剂前体的含有单 膦和双齿配体作为配体的五配位钌络合物存在下借助氢将酮或酮 亚胺催化氢化。氢化造成在高催化剂活性下的高化学转化率，并且在使 用前手性酮时，造成极好的立体选择性或高的光学收率。

现在已经令人惊讶地发现，在相对于酮基的α位置具有立体形成性 碳原子的醛或酮的外消旋物可以在根据WO 2004/050585的不对称氢化 中经由同时动态-动力学或动力学外消旋物拆分转化成占主要地位的一 种对映体伯醇或占主要地位的一种非对映体甲醇。令人意外地，在这些 醛和酮的氢化中仅氢化一种对映体，且碱的存在造成其它对映体的连续 外消旋化以迅速建立平衡，从而可以令人惊讶地实现高的非对映体比率 和对映体过量。钌催化剂在此可以含有非手性或手性配体。

本发明首先提供了通过使醛或酮与氢在碱和作为均相催化剂的含 有具有配位P和N原子的双齿配体、单膦配体和阴离子的和/或不带电 配体的钌络合物存在下反应来制备占主要地位的对映体伯醇或占主要 地位的非对映体仲醇的方法，其中在存在不带电配体时电荷被一个或两 个一价酸阴离子或二价酸阴离子平衡，该方法的特征在于，使在相对于 C(O)基团的α位置具有立体形成性碳原子并具有结构单元-(O)C-C^*-CH 的外消旋醛或酮反应。

在结构单元-(O)C-C^*-CH中，C^*是在α位置的立体形成性碳原子。

钌络合物可以通过将配体添加到钌络合物或盐中在添加底物之前 或在底物存在下在单独溶液中或在反应溶液中在氢化之前“原位”制备， 或它们可以预先作为络合物制备和分离并随后作为分离的化合物使用。 钌络合物可以例如通过S.Uemura等人在Organometallics 1999，18，2291 中所述的方法制备。

本发明的氢化法可以在常规压力，例如1×10⁵至1×10⁷Pa(1至 100巴)下进行。有利地使用2×10⁶至8.5×10⁶Pa(20至85巴)，特 别是4×10⁶至8×10⁶Pa(40至80巴)的压力。

反应温度的选择基本取决于反应物和钌络合物在所用溶剂中的溶 解度。反应温度可以为，例如，0℃至100℃。在更高温度下，会发生不 合意的外消旋化，并因此有利地在10至60℃的范围内选择反应温度。 氢化特别优选在大致室温下，非常特别优选在20至35℃的温度下进行。

本发明的方法可以无溶剂地或在惰性溶剂存在下进行。合适的溶剂 是，例如，脂族、脂环族和芳族烃(戊烷、己烷、石油醚、环己烷、甲 基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯)、脂族卤素烃(二氯甲 烷、氯仿、二氯乙烷和四氯乙烷)、腈(乙腈、丙腈、苄腈)、醚(二 乙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二 醇二甲醚、四氢呋喃或二氧杂环己烷)、羧酸酯和内酯(乙酸乙酯或甲 酯、戊内酯)、N-取代内酰胺(N-甲基吡咯烷酮)、羧酰胺(二甲基乙 酰胺、二甲基甲酰胺)、无环脲(四甲基脲)或环脲(二甲基咪唑烷酮)、 亚砜和砜(二甲亚砜、二甲基砜、四亚甲基亚砜、四亚甲基砜)、醇(甲 醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚)和水。溶剂 可以单独使用或作为至少两种溶剂的混合物使用。