[发明专利]用于吸入疗法的雾化抗生素

说明书

技术领域

本发明涉及适用于预防或治疗气管，如肺、支气管或鼻窦腔的感染性疾病的医药气雾剂。本发明也涉及制备所述气雾剂的固体或液体医药组合物和试剂盒。

背景技术

主要使用向支气管和肺传递治疗化合物来局部治疗呼吸系统的疾病和病状，如哮喘和支气管炎。近来，利用大表面积肺的吸收，已提出经肺投与全身性药物(如，胰岛素)并且已经在产品研发计划中积极地投入研究。

通常药物物质可以作为气雾化干粉或液体形式传递给呼吸系统，所述液体呈溶液或分散液形式，如药物悬浮液。已研发了多种使液体或固体组合物转化为气雾剂并能够被吸入的装置。对任何一种这样的装置而言，最重要的一个要求在于其能够实现气雾剂的粒子尺寸以允许沉积在靶位点，即，指定的作用或吸收位点。视将药物传递到支气管还是深肺部而定，典型配方的最佳液滴或粒子尺寸可从约10微米到低至1微米以下不等；如果其密度非常低，那么较大粒子可能是适用的。

定量吸入器传递测量剂量的呈小液体或固体粒子悬浮液形式的药物，所述药物在压力下由推进剂从吸入器中分配。将所述吸入器放在嘴中，当个体吸气时就触发吸入器释放药物。这需要一定程度的协调作用，并因此可能不适于儿童。

储雾器(spacer)或储雾装置可以与一些气雾剂吸入器一起使用，用于延长吸入器与口腔之间的距离。这会降低气雾剂行至口腔后部的速度，从而留有较多的时间供推进剂蒸发，并因此减小推进剂对口强后部的可能会引起刺激的影响并且使得较高比例的药物粒子能够被吸入。也不太需要协调吸气与吸入器的触发。吸气触发的吸入器仅当使用者将嘴放在出口上并吸气时就会以气雾剂或干粉形式传递药物。这避免了需要吸气与按下分配器之间的协调。药物的剂量仍将被测量或定量并且不取决于吸气的量。

另一方面，干粉吸入器负载数份呈粉末配方形式的药物物质。可使单位剂量容纳在小胶囊中。当通过吸气触发吸入器时，胶囊被刺破并且通过一种风扇机理分散粉末，如在称作“旋转式吸入器(Spinhaler和Rotahaler)”的市售装置中的情形。另一种称为“涡流式吸入器(Turbohaler)”的装置配备有含有测量剂量的粉末配方的药筒。

水基溶液和悬浮液通常用喷雾器吸入。市售有各种类型的喷雾器或者目前正处在研发当中。传统类型是喷射喷雾器，仍在被广泛使用。近来，已研发了超声波和振动膜型喷雾器。

虽然传统吸入疗法主要针对预防和治疗呼吸系统的过敏性和发炎性疾病和病状，包括哮喘和阻塞性支气管炎，但近来已研发出新颖的治疗方法。举例来说，已提出用抗生素局部疗法肺部感染，第一个获批用于这一用途的抗生素托普霉素(tobramycin)，被成功引入对一定严重性或甚至危及生命的感染类型的治疗之中。以TobiTM供应的托普霉素是一种无菌、透明、略带黄色、无热原水溶液，而pH值和盐度经特定调整以通过由压缩空气驱动的可重复使用的喷雾器进行投与。其获批用于治疗感染铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的囊性纤维化患者。

科学和专利文献中已提出其它肺抗生素疗法。举例来说，WO 02/03998公开了通过气雾化传递的大环内酯类抗生素(如红霉素胺(erythromycylamine))的可吸入配方。浓红霉素胺配方含有有效治疗由敏感(susceptible)细菌引起的感染的量的红霉素胺。也描述了具有包含大环内酯类抗生素于生理学上可接受的载剂中的配方的容器的单位剂量装置。这一文献进一步公开了由所述以质量中值空气动力学直径(mass medianaerodynamic diameter)主要介于1微米与5微米之间的气雾剂形式传递的配方治疗肺部感染的方法。

在WO 00/35461中，公开了使用浓氨基糖苷类抗生素配方治疗严重慢性支气管炎(支气管扩张)的方法。所述方法包括以质量中值直径主要介于1微米与5微米之间的气雾剂或干粉形式向肺支气管内空间(包括气泡)传递抗生素。所述方法包含投与浓度比靶生物体的最小抑制浓度高一到一万倍的抗生素。所述方法优选包含支气管内投与气雾化托普霉素来治疗严重慢性支气管炎患者的假单胞菌感染。