[发明专利]制备二苯并硫氮杂化合物的方法

说明书

技术领域

本发明部分地涉及制备二苯并硫氮杂衍生物的方法。特别地，本发明涉及制备二苯并硫氮杂衍生物的方法，所述二苯并硫氮杂衍生物可用作用于制备11-[4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌啶基-二苯并硫氮杂及其衍生物(其已知作为抗精神病药是有效的)的中间体化合物。

背景技术

EP 0282236-A1报导了二苯并硫氮杂衍生物可经过处理以提供11-[4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基-1-哌啶基二苯并硫氮杂衍生物，其作为例如抗精神病药是有价值的。更详细地说，二苯并-[b，f][1，4]硫氮杂-11-酮，其作为该文献中所报导的二苯并硫氮杂衍生物的典型化合物，与三氯氧化磷反应，得到11-氯-二苯并硫氮杂衍生物。对11-氯-二苯并硫氮杂衍生物加成哌嗪，得到11-哌嗪基-二苯并硫氮杂衍生物，其随后与2-氯乙氧基乙醇在碱性条件下反应，得到所需的11-[4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌啶基二苯并硫氮杂。

EP 0282236-A1进一步报导了二苯并-[b，f][1，4]硫氮杂-11-酮通过从苯基2-(苯硫基)苯基氨基甲酸酯或其类似化合物在多磷酸存在下进行环化而制得。

Helv.Chim.Acta.，1959，42，1263报导了二苯并硫氮杂衍生物的制备可如下进行：在钠存在下加热硫代水杨酸甲酯衍生物与2-卤代硝基苯衍生物，得到2-硝基-2′-羧基-二苯基硫醚衍生物，其使用阮内镍催化剂被还原，得到2-氨基-2′-羧基-二苯基硫醚衍生物，将该衍生物最终进行加热，得到二苯并硫氮杂衍生物。

Org.Prep.Proced.Int.，1974，287报导了二苯并硫氮杂衍生物的制备如下进行：在甲基化钠和铜存在下加热硫代水杨酸酯衍生物和2-碘-硝基苯衍生物，将得到的化合物先后用碱性溶液和酸性溶液处理，得到2-硝基-2′-羧基-二苯基硫醚衍生物，通过在氨水溶液中用硫酸亚铁还原该衍生物，得到2-氨基-2′-羧基-二苯基硫醚衍生物，在减压下加热得到的衍生物。

WO 92/19607报导了二苯并硫氮杂衍生物的制备可以通过如下步骤制备：使2-氨基苯硫酚与2-氟苯甲腈反应，得到2-(2-氨基苯硫基)苯甲腈，将得到的化合物水解，得到2-(2-羧基苯硫基)苯胺，并最后将苯胺衍生物环化。

如上所述，已知不同的用于制备二苯并硫氮杂衍生物的方法。然而，这些已知方法具有各种不利特征，诸如产率低，高温反应条件，使用不容易获得的起始化合物，和/或复杂的后处理。这些不利特征在所需的二苯并硫氮杂衍生物的工业制备中自然是不利的。

EP 1201663 A1和WO 2004/047722 A2也报导了二苯并硫氮杂衍生物的制备。

发明内容

本发明提供了采用容易获得的材料诸如例如硝基苯化合物和硫代水杨酸化合物以良好收率和没有复杂的后处理来制备二苯并硫氮杂化合物的方法。化合物、方法及其步骤各自可用于例如制备药物诸如例如喹硫平。本发明还特别地提供了硝基酸化合物的改进的分离法，以及分离的内酰胺化合物的改善的质量。

本发明部分地涉及制备式I的二苯并硫氮杂化合物的方法：

其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷和R⁸各自独立地表示氢原子，烷基，烷氧基，烷基羰基，芳基，芳基氧基，或芳基羰基，每个基团任选被取代，

该方法包括使式V的2-氨基-2′-羧基-二苯基硫醚化合物：

其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷和R⁸各自的含义与上述定义的相同，

在酸性催化剂存在下经历脱水-缩合反应的步骤。

式V的2-氨基-2′-羧基-二苯基硫醚可以通过已知方法制备。然而，2-氨基-2′-羧基-二苯基硫醚可通过以下所述方法适当地制备。

本发明进一步部分地涉及制备上式V的2-氨基-2′-羧基-二苯基硫醚化合物的方法，

该方法包括使式IV的2-硝基-2′-羧基-二苯基硫醚化合物：