[发明专利]被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物、含此化合物的药物组合物、其用途及其制备方法

说明书

本发明涉及通式I的被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物：

其中基团R³定义见下文，包括其互变异构体、立体异构体、混合物及 其盐。本发明还涉及含有本发明的式I化合物的药物组合物以及本发明的化 合物在制备用于治疗代谢障碍的药物组合物中的用途。此外，本发明涉及 用于制备本发明的药物组合物以及化合物的方法。

在文献中，提出对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT2具抑制作用的 化合物用于治疗疾病，尤其是糖尿病。

从国际申请案WO 2005/092877及其中所引用的公开案已知被吡喃型 葡萄糖基取代的芳香基团及其制备及其作为SGLT2抑制剂的可能活性。

发明目标

本发明的目标为发现新颖的被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物， 尤其是那些对于钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT(尤其是SGLT2)有活性 的衍生物。本发明的另一目标为发现与已知结构类似的化合物相比，活体 外及/或活体内对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT2具增强抑制作用及/ 或具有更好药理学或药物动力学特性的被吡喃型葡萄糖基取代的苯衍生 物。

本发明的另一目标为提供适于预防及/或治疗代谢障碍、尤其是糖尿病 的新颖药物组合物。

直接从上述及下述说明，本发明的其他目标对本领域技术人员而言将 变得显而易见。

发明目的

在第一方面中，本发明涉及式I的被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生 物；包括其互变异构体、立体异构体或其混合物；及其生理学上可接受的 盐：

其中

R³表示氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲 丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己 基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙 基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、 2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧 基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、 三氟甲氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、(S)-四氢呋喃-3-基氧 基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、1-乙酰基-哌啶-4-基氧基、 2-甲氧基-乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基亚磺酰基、乙 磺酰基、三甲基甲硅烷基及氰基，

或其衍生物：其中β-D-吡喃型葡萄糖基的一或多个羟基被选自(C_1-18烷 基)羰基、(C_1-18烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(C_1-3烷基)-羰基的基团酰 化。

本发明的化合物及其生理学上可接受的盐具有有价值的药理学特性， 尤其是对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT(尤其是SGLT2)的抑制作用。 此外本发明的化合物可具有对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT1的抑制 作用。与对SGLT1的可能抑制作用相比，本发明的化合物优选地选择性抑 制SGLT2。

本发明也涉及本发明的化合物与无机酸或有机酸形成的生理学上可接 受的盐。

本发明也涉及药物组合物，其含有至少一种本发明的化合物或本发明 的生理学上可接受的盐，任选地连同一或多种惰性载体及/或稀释剂。

本发明也涉及至少一种本发明的化合物或其生理学上可接受的盐在制 备适于治疗或预防可由抑制钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT(尤其是 SGLT2)影响的疾病或病症的药物组合物中的用途。

本发明也涉及至少一种本发明的化合物或其生理学上可接受的盐在制 备适于治疗一或多种代谢障碍的药物组合物中的用途。

在另一方面中，本发明涉及至少一种本发明的化合物或一种其生理学 上可接受的盐在制备用于预防胰腺β细胞退化及/或用于改善及/或恢复胰腺 β细胞功能的药物组合物中的用途。

在另一方面中，本发明涉及至少一种本发明的化合物或一种其生理学 上可接受的盐在制备用于预防、减缓、延迟或治疗由于有此需要的患者体 内肝脏脂肪异常积累而导致的疾病或病症的药物组合物中的用途。