[发明专利]被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物、含此化合物的药物组合物、其用途及其制备方法

权利要求书

1.式I的被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物；包括其互变异构体、立 体异构体或其混合物；及其生理学上可接受的盐:

其中

R³表示氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁 基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丙基、环丁基、环戊基、环 己基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3- 羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1- 甲基-乙基、2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟 甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、 异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环 己基氧基、(S)-四氢呋喃-3-基氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃 -4-基氧基、1-乙酰基-哌啶-4-基氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲硫基、甲基 亚磺酰基、甲磺酰基、乙基亚磺酰基、乙磺酰基、三甲基甲硅烷基及 氰基，

或其衍生物:其中β-D-吡喃型葡萄糖基的一或多个羟基被选自(C_1-18烷基) 羰基、(C_1-18烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(C_1-3烷基)-羰基的基团酰化。

2.如权利要求1所述的被吡喃型葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物，或其 生理学上可接受的盐，其特征在于β-D-吡喃型葡萄糖基的羟基O-6的氢原 子被选自(C_1-8烷基)羰基、(C_1-8烷基)氧基羰基及苯基羰基的基团置换。

3.如权利要求1或2所述的化合物与无机酸或有机酸形成的生理学上 可接受的盐。

4.药物组合物，其包含如权利要求1或2所述的化合物或如权利要求 3所述的生理学上可接受的盐，以及任选地一或多种惰性载体及/或稀释剂。

5.至少一种如权利要求1或2所述的化合物或如权利要求3所述的生 理学上可接受的盐在制备适于治疗或预防可由抑制钠依赖性葡萄糖协同转 运蛋白SGLT影响的疾病或病症的药物组合物中的用途。

6.至少一种如权利要求1或2所述的化合物或如权利要求3所述的生 理学上可接受的盐在制备适于治疗或预防一或多种代谢障碍的药物组合物 中的用途。

7.如权利要求6所述的用途，其特征在于该代谢障碍选自1型及2型 糖尿病、糖尿病并发症、代谢性酸中毒或酮病、反应性低血糖症、高胰岛 素血症、葡萄糖代谢障碍、胰岛素抵抗、代谢综合征、不同起因的血脂异 常、动脉粥样硬化及相关疾病、肥胖、高血压、慢性心力衰竭、水肿及高 尿酸血症。

8.至少一种如权利要求1或2所述的化合物或如权利要求3所述的生 理学上可接受的盐在制备用于抑制钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT2的 药物组合物中的用途。

9.至少一种如权利要求1或2所述的化合物或如权利要求3所述的生 理学上可接受的盐在制备用于预防胰腺β细胞退化及/或用于改善及/或恢复 胰腺β细胞功能的药物组合物中的用途。

10.至少一种如权利要求1或2所述的化合物或如权利要求3所述的 生理学上可接受的盐在制备用于预防、减缓、延迟或治疗由于有此需要的 患者体内肝脏脂肪异常积累而导致的疾病或病症的药物组合物中的用途。

11.至少一种如权利要求1或2所述的化合物或如权利要求3所述的 生理学上可接受的盐在制备利尿剂及/或抗高血压剂中的用途。

12.式II、III、i.1、i.2、i.3、i.4、i.5或i.6的被吡喃型葡萄糖基取代的 苯甲腈衍生物；包括其互变异构体、立体异构体或其混合物；及其生理学 上可接受的盐:

其中

R³如权利要求1中所定义，且

R’表示H、C_1-4烷基、(C_1-18烷基)羰基、(C_1-18烷基)氧基羰基、芳基羰基或 芳基-(C_1-3烷基)-羰基，其中这些烷基或芳基可被卤素单或多取代；

R^8a、R^8b、R^8c、R^8d彼此独立地表示氢或烯丙基、苄基、(C_1-4烷基)羰基、(C_1-4烷基)氧基羰基、芳基羰基、芳基-(C_1-3烷基)-羰基及芳基-(C_1-3烷基)-氧基羰 基或R^aR^bR^cSi基或缩酮或缩醛基，尤其为亚烷基或芳基亚烷基缩酮或缩醛 基，同时在各情况下两个相邻基团R^8a、R^8b、R^8c、R^8d可形成环状缩酮或缩 醛基或1，2-二(C_1-3烷氧基)-1，2-二(C_1-3烷基)-亚乙基桥，同时该上述亚乙基桥 与吡喃糖环的两个氧原子及两个相连的碳原子形成被取代二噁烷环，尤其为 2，3-二甲基-2，3-二(C_1-3烷氧基)-1，4-二噁烷环，且烷基、烯丙基、芳基及/或苄 基可被卤素或C_1-3烷氧基单或多取代，且苄基也可被二-(C_1-3烷基)氨基取代； 且

R^a、R^b、R^c彼此独立地表示C_1-4烷基、芳基或芳基-C_1-3烷基，其中该芳基 或烷基可经卤素单或多取代；

同时这些上述基团的定义中所述的这些芳基指苯基或萘基，优选地为苯基； 且

Alk表示C_1-4烷基；且

R¹表示氯、溴、氰基、羧基、羧酸酯、羧酰胺或其衍生物、硼或甲硅烷基、 被保护或被遮蔽的醛基，或被保护或被遮蔽的氨基，R¹优选地表示Br或 CN；且

LG表示离去基，例如Br、I或-O-(SO₂)-CF₃；且

U表示Cl、Br、I、-O-CO-C_1-4烷基、-O-C(＝O)-O-C_1-4烷基或-OPO(O-C_1-4烷 基)₂。