[发明专利]制备一种A2A型腺苷受体激动剂及其多晶形物的方法

说明书

本申请要求2006年5月18日提交的序号60/801,857和2006 年2月3日提交的序号60/765,114的美国临时专利申请的优先权， 其全部的披露内容结合于此供参考。

技术领域

本发明涉及一种大规模制备A_2A型腺苷受体激动剂的方法，同 时也涉及该化合物的多晶形物，以及分离一具体多晶形物的方法。

背景技术

腺苷是一种天然存在的核苷。核苷是通过与称为A₁、A_2A、A_2B和A₃的一族腺苷受体相互作用发挥其生物效应，所有这些受体调 节着重要生理过程。腺苷的生物效应之一是扩张冠状血管作用，而 这种结果是通过与A_2A型腺苷受体的相互作用产生的。已经发现腺 苷的这种作用可以用来作为心脏成像的辅助，其中，在给予显像剂 (例如铊201)之前，冠状动脉被扩张，并因此通过观察由此产生 的图像，可以确定是否存在冠状动脉疾病。这种技术的优点在于它 避免使用了通过在踏车上运动来促使心脏血管舒张的更传统的方 法，这种传统方法显然对于患有心脏疾病的患者是不希望的。

然而，腺苷的给药有许多缺点:人类的腺苷的半衰期非常短(< 10s)，并且，其具有所有与A₁、A_2A、A_2B、和A₃受体激动有关的 影响。因而，使用选择性的腺苷A_2A受体激动剂可提供能引起心脏 血管舒张的一个更好的方法，尤其是具有更长的半衰期并且几乎没 有副作用。

美国专利第6,403,567号披露了一类具有这些所希望的性能的 化合物，且其全部内容结合于此供参考。特别是在该专利中披露的 一种化合物(1-{9[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2- 基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺，已经显示出是一种 具有高度选择性的腺苷A_2A受体激动剂，并且作为用于心脏影像的 心脏血管舒张剂目前正在经历临床实验。

有了对这个化合物以及类似化合物的高度关注，人们很希望找 到新的合成方法，来提供一种用于高产量和高纯度地制备大量该物 质的便利方法。披露该受关注化合物的专利(美国专利第6,403,567 号)提出了用于制备该化合物的几种方法。然而，虽然这些方法仅适 合于小规模的合成，但是该专利中披露的所有合成方法都采用保护 基，而这对于大规模合成是不希望的。

另外发现所希望的产品(即1-{9[4S，2R，3R，5R]-3，4-二羟基 -5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基}-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲 酰胺)能够至少以三种不同的晶体形式存在，其中最稳定的是一水 合物。这种一水合物在相对湿度应力状态下是稳定的，直至达到其 熔点。因此，希望在新的合成中制备的最终产品为稳定的一水合物。

发明内容

因此，本发明的目标之一是提供简便的合成，用于大规模制备 (1-{9-[4S，2R，3R，5R]-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌 呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺及其多晶形物，优选其一水合物。

因此，在第一方面，本发明涉及化学式I的化合物的制备:

式I

包括:

使式(3)的化合物

与甲胺作用。

在一种实施方式中，该反应是在甲胺水溶液中进行，反应起始温 度约0-5℃，然后加热升温到约50-70℃。可替代地，该反应按上述 但在密闭的压力反应器中进行。

在第二种实施方式中，将该产物溶解在例如二甲基亚砜的溶剂 中、添加纯水、过滤由此形成的浆体、用水洗涤过滤器中的内含物、 再用乙醇洗涤，在温度不超过40℃下，在真空中干燥该残余的固体， 使产物作为纯一水合物被分离出。

在第二方面，本发明涉及式(3)的化合物的制备，

包括:

使式(2)的化合物

与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯作用。

在一种实施方式中，该反应是在乙醇中与约1.1mol当量的2- 甲酰基-3-氧代丙酸乙酯进行，反应温度约80℃。