[发明专利]制备一种A2A型腺苷受体激动剂及其多晶形物的方法

权利要求书

1.一种大规模制备(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基) 氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的 方法:

包括:

使式(3)的化合物

与甲胺反应。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述式(3)的化合物在 约0-5℃的初始温度下与甲胺水溶液反应，接着升温到大约 50-70℃。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应在密闭的压力反 应器中进行。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，(1-{9-[(4S，2R，3R，5R) -3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑 -4-基)-N-甲基甲酰胺终产物作为纯的一水合物通过如下步骤 被分离:

(a)将所述产物溶解于一种溶剂中，

(b)加入纯水，

(c)过滤由此形成的浆体，

(d)用水洗涤过滤器中的内容物，接着用乙醇洗涤，以及

(e)在不超过40℃的温度下，干燥保持在真空下的所述固 体。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，在步骤(a)中使用的所 述溶剂为二甲基亚砜。

6.一种制备式(3)化合物

的方法包括:

使式(2)化合物

与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯反应。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述反应在乙醇中进行。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述反应在约80℃的温 度下发生。

9.根据权利要求6所述的方法，其中，使用了约1.1摩尔当量的 2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯。

10.一种用于制备式(2)化合物

的方法，包括:

使式(1)的化合物

与肼反应。

11.一种合成(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环 戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的方法， 通过使式(4)的化合物

与甲胺接触。

12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述式(4)的化合物在 约0-5℃的初始温度下与甲胺的水溶液反应，接着升温到约 50-70℃。

13.根据权利要求11的方法，其中，所述反应在密闭的压力反应 器中进行。

14.根据权利要求11所述的方法，其中，(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4- 二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4- 基)-N-甲基甲酰胺的终产物作为纯的一水合物通过以下步骤 被分离:

(a)将权利要求11所述的产物溶于一种溶剂中，

(b)加入纯水，

(c)过滤由此形成的浆体，

(d)用水洗涤过滤器中的内容物，接着用乙醇洗涤，以及

(e)在不超过40℃的温度下，干燥保持在真空下的所述 固体。

15.根据权利要求14所述的方法，其中，步骤(a)中使用的所述 溶剂为二甲基亚砜。

16.一种合成式(4)的化合物

的方法，包括:

使式(2)的化合物

与过量的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯接触。