[发明专利]包含抗菌物质的局部用组合物

说明书

发明领域

本发明涉及包含抗菌物质作为活性组分的局部应用的药物组合物和所述的组合物在治疗皮肤或粘膜疾病中的用途。

发明背景

夫西地酸属于夫西地烷类(fusidanes)，它是天然存在的抗生素中的一小族。

     夫西地酸

夫西地烷类共同地具有带有独特的椅-船-椅式构象的四环系统，这使它们区别于类固醇。因此，尽管与类固醇有某种结构相似性、即四环系统，但是夫西地烷类不产生任何激素活性。夫西地烷类还共同地具有在C-17通过双键与环系统连接的带有羧酸的侧链以及在C-16连接的乙酸酯基。夫西地酸是胭脂梭链孢菌(Fusidium coccineum)的发酵产物，它是夫西地烷类中最具抗生活性的化合物并且是临床上用于治疗感染性疾病的唯一的夫西地烷类。夫西地酸(在临床上用于治疗严重的葡萄球菌感染、特别是骨和关节感染，既用于治疗急性又用于治疗顽固形式的疾病(《抗生素的用途》(The Use of Antibiotics)，第5版，A.Kucers和N.McK.Bennett(编者)，Butterworth 1997，第580-587页，以及其中引用的参考文献)。虽然夫西地酸最常用于对抗葡萄球菌属(staphylococci)，但是它还用于对抗数种其它革兰氏阳性菌种。夫西地酸的临床价值还归因于它有效地分布在多种组织中、毒性和变应性反应的程度低以及与其它临床上使用的抗生素之间不存在交叉耐药性。

夫西地酸广泛用于局部治疗由葡萄球菌属引起的多种皮肤和眼部感染。它可以作为单一治疗来施用或者与常用的抗生素如青霉素类、红霉素类或克林霉素组合来提供。它还已经用作万古霉素的供选药物来控制艰难梭菌(Clostridium difficile)。与葡萄球菌相比，数种其它革兰氏阳性球菌通常对夫西地酸较不敏感。例如，链球菌种通常对夫西地酸的敏感性比葡萄球菌低达100倍[Kuchers等人；见上]。其它敏感菌包括革兰氏阳性厌氧球菌如消化球菌属(Peptococcus)和消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)、需氧或厌氧的革兰氏阳性细菌如白喉杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、艰难梭菌和产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)。除奈瑟氏球菌属(Neisseria spp.)和嗜肺军团病杆菌(Legionellapneumophila)外的革兰氏阴性细菌是耐药的。药物对细胞内和细胞外的麻疯分枝杆菌(M.leprae)均高度有效。

EP 636 024公开了局部用抗微生物组合物，它包括单月桂酸甘油酯或单肉豆蔻酸甘油酯或这些单酸甘油酯的混合物以及某些指定的抗微生物化合物如夫西地酸。在该出版物中表明，单酸甘油酯和抗微生物化合物在该混合物的抗微生物性质方面显示出了协同作用。

发明概述

当制备局部应用在皮肤上的药物组合物时，重要的考虑因素是具有治疗活性的一种或多种组分应当从载体中释放出并穿过皮肤的角质层到达活层(live layers)、即表皮和真皮。同样重要的考虑因素是具有治疗活性的一种或多种组分不应当立即穿过皮肤进入体循环，在那里它们可能产生不希望的全身副作用。

在研究产生本发明的过程中，发明人已经发现:当在含有单酸甘油酯的载体中含有夫西地酸的根据EP 636 024的组合物被应用在屏障受损的皮肤上时，大部分所吸收的夫西地酸穿过皮肤，仅有小部分保留在真皮和表皮中。相比而言，本发明人已经出人意料地发现:当相应组合物中的夫西地酸衍生物被应用在屏障受损的皮肤上时，大部分所吸收的夫西地酸衍生物保留在真皮和表皮中，而仅有小部分穿过皮肤并进入循环。

因此，本发明涉及局部应用的药物组合物，该药物组合物包含通式I的化合物或其可药用盐或易水解的酯以及可药用载体，所述可药用载体包含C_8-18脂肪酸的单酸甘油酯或这类单酸甘油酯的混合物，

其中X是卤素、三氟甲基、氰基、叠氮基、烷基、链烯基或芳基，其中所述的芳基可以任选被烷基、链烯基、卤素、叠氮基、三氟甲基或氰基取代；

Y和Z均是氢，或者与C-17/C-20键一起在C-17和C-20之间形成双键，或者一起是亚甲基并与C-17和C-20一起形成环丙烷环；

A是价键、O、S或S(O)；