[发明专利]吲哚衍生物的新的柠檬酸盐及其药物应用

说明书

发明领域

本发明涉及2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲 腈的新的可药用盐，2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5- 甲腈柠檬酸盐，其制备方法，含有所述盐的药物制剂以及所述活性盐在 治疗中的应用。

发明背景

2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]1H-吲哚-5-甲腈以游离碱 及其盐酸盐的形式描述于WO 03/082853中。该化合物是有用的，因为 其具有药理活性，对于GSK3表现出抑制作用(WO 03/082853)。该化 合物可用于治疗阿尔茨海默病、痴呆、慢性和急性神经变性疾病、双相 性精神障碍、精神分裂症、糖尿病、脱发、骨相关病症以及在WO 03/082853中描述的所有列出的病症，该专利引入本文以供参考。

糖原合酶激酶3(GSK3)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，由两种同种 型(α和β)组成，这两种同种型由不同基因编码，但它们在催化域内是 高度同源的。GSK3在中枢和周围神经系统中高度表达。GSK3将几种底 物磷酸化，所述底物包括Tau，β-连环蛋白、糖原合酶、丙酮酸脱氢酶和 延长引发因子2b(eIF2b)。胰岛素和生长因子激活蛋白激酶B，蛋白 激酶B将丝氨酸9残基上的GSK3磷酸化，并且让其失活。

阿尔茨海默病(AD)痴呆，和tau疾病(taupathy)

AD的特征在于认知能力下降，胆碱能功能障碍和神经元死亡，神 经元纤维缠结以及由淀粉样蛋白-β沉积物组成的老年斑。AD中这些事 件的顺序是不清楚的，但是据信是有关的。糖原合酶激酶3β(GSK3β) 或Tau磷酸化激酶将AD脑中高磷酸化位点的神经元中微管结合蛋白 Tau选择性地磷酸化。高磷酸化tau对于微管具有较低亲和力，并且作 为成对的螺旋丝聚集，成对的螺旋丝是构成AD脑中神经原纤维缠结和 神经纤维网线的主要成分。这导致微管解聚，使得轴突死亡(dying back) 以及神经萎缩。神经原纤维缠结始终存在于疾病例如AD、肌萎缩性侧 索硬化、Gaum帕金森综合征-痴呆、皮层基底变性、拳击家痴呆和头部 创伤、唐氏综合征、脑炎后帕金森神经功能障碍、进行性核上性麻痹、 尼曼-皮克病和皮克病中。将淀粉样蛋白-β加到原始海马培养物中，通过 诱导GSK3β活性而导致tau的高磷酸化以及成对的螺旋丝样状态，之后 是轴突运输的打破以及神经元死亡(Imahori和Uchida.，J.Biochem 121:179-188，1997)。GSK3β优先标记神经原纤维缠结，并且已经表明 在AD脑的前缠结神经元中有活性。在来自AD患者的脑组织中，GSK3 蛋白水平也增加了50％。此外，GSK3β将丙酮酸脱氢酶—糖酵解途径中 的一种关键酶磷酸化，并且阻止丙酮酸转化成乙酰-Co-A(Hoshi等人， PNAS 93:2719-2723，1996)。乙酰-Co-A对于乙酰胆碱合成来说是关键 的，乙酰胆碱是具有认知功能的神经递质。淀粉样蛋白-β的积聚是AD 中的早期事件。GSK Tg小鼠在脑中表现出淀粉样蛋白-β水平的增加。 喂以锂的PDAPP小鼠在海马中表现出降低的淀粉样蛋白-β水平以及降 低的淀粉样蛋白斑面积(Su等人，Biochemistry 2004，43:6899-6908)。 因此，GSK3β抑制在与阿尔茨海默病以及其他上述疾病有关的进行以及 认知功能缺陷中可具有有意作用。

慢性和急性神经变性疾病

已经表明，生长因子介导的PI3K/Akt途径激活在神经元存活中起关 键作用。该途径的激活导致GSK3β抑制。最近的研究(Bhat等人，PNAS 97:11074-11079(2000))表明GSK3β活性在神经变性例如脑缺血的细 胞和动物模型中增强，或者在生长因子缺失后增强。例如，在容易发生 细胞程序死亡的神经元中活性位点磷酸化增强，细胞程序死亡是通常据 信在慢性和急性神经变性疾病例如认识功能障碍、阿尔茨海默病、帕金 森病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病和HIV痴呆以及创伤性脑损伤 中发生的一种类型细胞死亡；如在缺血性中风中一样。采用导致GSK3β 抑制的剂量，锂是抑制细胞和脑中细胞程序死亡的神经保护剂。因此， GSK3β抑制剂可用于减轻神经变性疾病的病程。

双相性精神障碍(BD)