[发明专利]一种含有美洛昔康的肠溶滴丸的制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物新技术领域，涉及美洛昔康的一种新剂型，用于类风湿性关节炎、疼痛性骨关节炎(关节痛、退行性骨关节痛)及强直性脊柱炎的症状治疗的药物制剂及其制备方法，具体地说是一种含有美洛昔康的肠溶滴丸的制备方法及其应用。

背景技术

非甾体抗炎药(NSAIDS)系目前广泛用于治疗急性和慢性炎症及疼痛的药物，其作用机制是通过抑制环氧合酶(COX)而阻止致炎的前列腺素(prostaglandins，PG)的合成。

PG广泛存在于人体的各种重要组织和体液中，大多数细胞均有合成PG的能力。PG是一类具有高度生物活性的物质，参与机体发热、疼痛、炎症、血栓、速发型过敏等多种生理、病理过程。PG的前体是花生四烯酸(AA)，游离的花生四烯酸分别通过环氧化酶和5—脂氧酶途径，进一步代谢成PG、血栓素(TXA₂)和白三烯(LT)。解热、镇痛、抗炎药抑制环氧化酶的活性，从而阻止了PG的合成。

环氧化酶(COX)具有两种同工酶，即环氧酶1(COX-1)和环氧酶2(COX-2)。COX-1是结构酶，存在于多数组织中(如胃、肾、血小板和内皮细胞等)，参与合成正常细胞活动所需要的生理性前列腺素，以调节外周血管阻力，保护胃黏膜，维持肾血流量和水电解质平衡及调节血小板聚集等。若COX-1收到抑制，生理性前列腺素合成减少，则可引起一系列不良反应。COX-2为诱导酶，主药存在于炎症细胞中，在生理情况下表达极少，在炎症因子、细胞因子和有丝分裂原等的诱导下被激活，并促使合成大量前列腺素，而引起疼痛和炎症反应。各种非甾体抗炎药对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原因之一。

大多数的NSAIDS的使用受到相关的副作用，特别是胃肠副作用高发生率所限制，每年关节炎病人中，因与NSAIDS有关的胃肠道副作用而送入医院治疗的发生率在0.4％～1.3％。寻找副作用小的NSAIDS是一个与临床和社会经济效益相关的课题。曾采用了各种降低毒副作用的方法，企图使抗炎活性与胃肠道毒性很好地分离，但都没有得到令人满意的结果。2种形式环氧合酶(COX-1，COX-2)的发现及对其性质的研究，使副作用小的COX-2选择性抑制剂成为具有一定特点的新药。临床研究表明美洛昔康(meloxicam)具有较强的抗炎活性，胃肠道和肾耐受性优于其他的NSAIDS，可有效地治疗类风湿关节炎(RA)和骨关节炎(OA)。

美洛昔康是由德国勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司1996年开发的烯醇酸类NSAID，具有较强的镇痛、抗炎作用，适应范围广，1996年在南非首先上市。目前，国际市场已有美洛昔康7.5mg、15mg片剂及胶囊剂，15mg栓剂和注射剂上市。国内也相继开发出片剂、胶囊剂、分散片剂，本公司决定研制开发滴丸剂。

美洛昔康具有消炎、镇痛和解热作用，作用特点为选择性地抑制COX-2，在治疗剂量地范围内抑制COX-2所需浓度明显低于其抑制COX-1的浓度，COX-2/COX-1比率为0.33。因此，对炎症部位前列腺素的合成抑制作用强，对生理性前列腺素和合成和功能影响较小。减少了传统NSAIDS所普遍存在的对胃黏膜的损害，对肾的不良反应亦轻。

美洛昔康口服、直肠给药吸收良好，口服吸收后，血浆中99％以上的药物与血浆蛋白结合，半衰期约为20小时。代谢产物约50％从尿中排出，其余从粪便排出。肝功能不全或轻、中度肾功能不全时，本品药代动力学参数无明显变化。

在药理作用方面，美洛昔康有解热作用，可减轻致热源引起的发热，对前列腺素依赖性炎症引起的发热有显著的治疗作用；有抗炎作用，可倾向性地抑制豚鼠和人腹膜巨噬细胞中地COX—2，但对胃肠道和肾脏的抑制作用较弱；有镇痛作用，对炎症性疼痛、运动性疼痛、坐骨神经痛等多种疼痛均有明显的抑制作用；有血小板凝聚作用，传统非甾体类抗炎药(NSAIDS)具有抗血小板凝聚作用，美洛昔康可使血栓素形成减少，但对II型胶原或花生四烯酸诱导的血小板聚集无抑制作用，尽使凝血时间轻微延长；除以上作用外，美洛昔康还有抗癌、抑制神经病变、预防心脑血管疾病、预防糖尿病神经病变和避孕等药理作用。

在临床应用上，美洛昔康适用于类风湿性关节炎、骨性关节炎、神经痛，手术后疼痛，外伤性疼痛和运动性疼痛，均有良好的临床效果。

美洛昔康的化学结构式为：

分子式：C₁₄H₁₃N₃O₄S₂