[发明专利]含有芳基、芳甲基和哌嗪基的脒类化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一类新的(取代)芳基、(取代)芳甲基、哌嗪基脒类化合物及其 可药用酸的盐，包括化合物本身以及它们的制备方法，含有它们的药物组合物， 作为药物，尤其是作为抗抑郁药物的用途。

背景技术

目前临床用于治疗抑郁症的药物中，5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是最重 要、使用最广泛的药物。其代表有其代表有氟西汀[Fluoxetine，见USP 4018895(1977)，Ger.pat.2500110(1975)，USP 4314081(1982)]；帕罗西汀[Paroxetine， Ger.pat.2404113(1974)，USP 3912743(1975)，USP 4007196(1977)]；舍曲林 [Sertraline，EP 30081(1981)，USP 4536518(1985)]；西酞普兰[Citalopram， Ger.pat.2657013(1977)，USP 4136193(1979)]；以及氟伏沙明 [Fluvaxamine，Neth.pat.Apple 7503310(1975)，USP 4085225(1978)]。5-羟色胺再摄取 抑制剂抗抑郁药治疗效果肯定，毒副作用较少，安全性和耐受性较好，在全世界 范围内大规模使用。但上述的几种药物仍然存在严重的不足，需进一步提高疗效， 减少毒副反应发生率和停药率，特别是解决起效滞后问题。新的更好的以抑制5- 羟色胺再摄取作为治疗靶点的新药的研制仍在积极开展中。

本发明涉及的(取代)芳基、(取代)芳甲基、哌嗪基脒类化合物是一类新结 构类型的高活性的5-羟色胺再摄取选择性抑制剂，同时在动物实验中显示了强的 抗抑郁活性。本申请人已于2004年6月25日提出申请，并于2005年12月28日 公开的中国专利“二芳基脒类化合物，其制备方法和其药物组合物与用途” (CN1712398A)，所涉及的是一类二芳基哌嗪基脒类化合物，该类化合物同样具 有5-羟色胺再摄取抑制活性和抗抑郁活性。本发明所涉及的(取代)芳基、(取代) 芳甲基、哌嗪基脒类化合物与上述专利(CN1712398A)所涉及的化合物从表面上 看分子结构有一定的相似性，但实际上明显不同。即在脒基碳原子和芳基之间插 入了一个亚甲基(-CH₂-)。此种不同使两类化合物在分子的形状、分子的柔性和分 子中的大π键系统等方面完全不一样，同时在化学性质和生物活性上也有不同表 现，还可以采用不同的化学合成方法制备。本发明是在前一发明基础上的进一步 发展。

美国专利(US 2002123489)涉及一类苄脒衍生物，据称该类化合物有δ一阿 片受体调节作用(激动剂或拮抗剂)。该项专利所申请保护的苄脒类衍生物的分子 结构虽也具有二芳基脒结构和哌嗪环，但特别指定在苄基苯环上有羧基或硫代羧 基，或羧酸酯，硫代羧酸酯，酰胺，硫代酰胺。本发明所涉及的是(取代)芳基、 (取代)芳甲基、哌嗪基脒类化合物，与该美国专利所涉及的化合物在分子结构、 生物活性、制备方法及药物用途方面均不同。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的含有芳基、芳甲基和哌嗪基的脒类化合物。

本发明的另一目的在于提供这类化合物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供一种含有这类化合物的药物组合物。

本发明的又一目的在于提供一种该类化合物的药物用途。

本发明人通过深入的研究，发现通式I所示的一类新结构的(取代)芳基、(取 代)芳甲基、哌嗪基脒类化合物及其盐对大鼠突触体5-羟色胺(5-HT)再摄取有 抑制活性，在整体动物实验中有抗抑郁活性，因而可作为治疗或预防抑郁症的药 物。

其中，取代基R1，R2，是单取代或多取代，取代基可以连接在苯环的任意位置，

R1，R2独立的选自

氢，C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基；

C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6卤代烷硫基；

卤素；

羟基；巯基；氰基；硝基；

-COOR3，其中R3，R4选自氢、C_1-3烷基； 取代或非取代的苯基、杂环；苯环、杂环也可以是和母核的苯环邻、间位并环的。