[发明专利]一种美罗培南中间体的合成方法

说明书

(一)技术领域：

本发明涉及一种美罗培南中间体的合成方法，尤其是一种美罗培南侧链H的合成方法。

(二)背景技术：

美罗培南(meropenem)是第一个应用于临床的1-β甲基碳氰酶烯类抗生素，具有良好的化学稳定性，对β-内酰胺酶及肾脱氢肽-I酶(DHP-I酶)稳定，抗菌谱广，对革兰氏阳性和阴性菌都有明显的抑制作用，是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一。在现今工业生产中，美罗培南是由母核MAP和侧链H两部分合成的，虽然合成侧链H的路线很多，但大多存在工时较长，能耗较高，稳定性差和收率低等一系列问题，因此生产合成出质量稳定、高收率的美罗培南侧链H是现阶段亟待解决的一个问题。

(三)发明内容：

本发明的目的在于提供一种美罗培南侧链H的合成方法，该方法在4R-羟基-L-脯胺酸的3个官能团上分别引入新的基团，还要保持一定的立体构型，所用工艺条件温和，产品质量稳定且收率高，适合规模化工业生产。

本发明的技术方案：一种美罗培南侧链H的合成方法，美罗培南侧链H化学名称为(2s，4s)-1-(对硝基苄氧羰基)-2-二甲基甲酰氨基-4-巯基吡咯烷，其特征在于以4R-羟基-L-脯胺酸(1)为原料，在碱性条件下与氯甲酸对硝基苄酯反应，得到氨基保护的4R-羟基-L-脯胺酸化合物A(2)，经氯甲酸异丙酯活化化合物A(2)的羧羟基后胺解所得中间体(3)，再将中间体(3)用甲基磺酰氯酰化得到化合物B(4)，化合物B(4)与硫代乙酸钾置换得到4-羟基构型反转的化合物C(5)，化合物C(5)经碱性水解得到美罗培南侧链H(6)。

一种美罗培南侧链H的合成方法，其特征在于具体步骤如下：

1)化合物A(2)的合成：

在反应釜内加入4R-羟基-L-脯胺酸(1)、2mol/L氢氧化钠水溶液，在0℃～5℃滴加20％-25％氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液，其重量份额比为4R-羟基-L-脯胺酸(1)12-15、2mol/L氢氧化钠水溶液120-140、20％-25％氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液117，滴加完毕后保温反应1.0～1.5小时，静止分出二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取3次，二氯甲烷相弃去水相过滤，水相用6mol/L硫酸酸化至PH＝2，析出大量白色晶体，在0℃～5℃养晶1.0～1.5小时，放下物料用离心机甩料，常压干燥，得化合物A(2)，与所述化合物A(2)的合成反应过程所投物料的重量份额比33.7，收率95％，熔点132℃～134℃；

2)化合物B(4)的合成：

在反应釜内加入二氯甲烷、化合物A(2)、三乙胺，其重量份额比为二氯甲烷200、化合物A(2)31、三乙胺15-17，搅拌下将反应混合物降温至-12℃～-15℃，滴加重量份额比为18-20的氯甲酸异丙酯，控制反应温度在-10℃～-12℃之间，滴加完毕后反应5～10分钟，加入二甲铵盐酸盐，滴加三乙胺，其重量份额比为二甲铵盐酸盐16-18，三乙胺28-30，滴加完毕，TLC监测；反应结束后依次用水、2mol/L盐酸、水、5％碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，洗后有机相用无水硫酸钠干燥1.0～1.5小时，加活性炭脱色2小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液得中间体(3)抽入反应釜内，加入重量份额比为28-30的三乙胺，搅拌，降温至-10℃～-13℃，滴加重量份额比为16-17的甲基磺酰氯，控制反应温度在-10℃～-15℃之间，滴加完毕后保温反应5～10分钟，TLC监测，反应结束后依次用水、1mol/L盐酸、5％磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，分出二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥1.0～1.5小时，活性炭脱色0.5～1.0小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩，滴加30/50甲醇/石油醚析晶，0℃～-5℃养晶1.0～1.5小时，离心甩干得白色固体化合物B(4)，与所述化合物B(4)的合成反应过程中所投物料的重量份额比为28，收率67％(以化合物A(2)计)，熔点：116℃～120℃；

3)美罗培南侧链H(6)的合成：