[发明专利]一种美罗培南中间体的合成方法

权利要求书

1.一种美罗培南侧链H的合成方法，其特征在于以4R-羟基-L-脯胺酸(1)为原料，在碱性条件下与氯甲酸对硝基苄酯反应，得到氨基保护的4R-羟基-L-脯胺酸化合物A(2)，经氯甲酸异丙酯活化化合物A(2)的羧羟基后胺解所得中间体(3)，再将中间体(3)用甲基磺酰氯酰化得到化合物B(4)，化合物B(4)与硫代乙酸钾置换得到4-羟基构型反转的化合物C(5)，化合物C(5)经碱性水解得到美罗培南侧链H(6)。

2.根据权利要求1所述的一种美罗培南侧链H的合成方法，其特征在于具体步骤如下：

1)化合物A(2)的合成：

在反应釜内加入4R-羟基-L-脯胺酸(1)、2mol/L氢氧化钠水溶液，在0℃～5℃滴加20％-25％氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液，其重量份额比为4R-羟基-L-脯胺酸(1)12-15、2mol/L氢氧化钠水溶液120-140、20％-25％氯甲酸对硝基苄酯二氯甲烷溶液117，滴加完毕后保温反应1.0～1.5小时，静止分出二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取3次，二氯甲烷相弃去水相过滤，水相用6mol/L硫酸酸化至PH＝2，析出大量白色晶体，在0℃～5℃养晶1.0～1.5小时，放下物料用离心机甩料，常压干燥，得化合物A(2)，与所述化合物A(2)的合成反应过程所投物料的重量份额比33.7，收率95％，熔点132℃～134℃；

2)化合物B(4)的合成：

在反应釜内加入二氯甲烷、化合物A(2)、三乙胺，其重量份额比为二氯甲烷200、化合物A(2)31、三乙胺15-17，搅拌下将反应混合物降温至-12℃～-15℃，滴加重量份额比为18-20的氯甲酸异丙酯，控制反应温度在-10℃～-12℃之间，滴加完毕后反应5～10分钟，加入二甲铵盐酸盐，滴加三乙胺，其重量份额比为二甲铵盐酸盐16-18，三乙胺28-30，滴加完毕，TLC监测；反应结束后依次用水、2mol/L盐酸、水、5％碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，洗后有机相用无水硫酸钠干燥1.0～1.5小时，加活性炭脱色2小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液得中间体(3)抽入反应釜内，加入重量份额比为28-30的三乙胺，搅拌，降温至-10℃～-13℃，滴加重量份额比为16-17的甲基磺酰氯，控制反应温度在-10℃～-15℃之间，滴加完毕后保温反应5～10分钟，TLC监测，反应结束后依次用水、1mol/L盐酸、5％磷酸氢二钠和磷酸二氢钠混合溶液、饱和氯化钠洗涤反应液，分出二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥1.0～1.5小时，活性炭脱色0.5～1.0小时，过滤，用少量二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩，滴加30/50甲醇/石油醚析晶，0℃～-5℃养晶1.0～1.5小时，离心甩干得白色固体化合物B(4)，与所述化合物B(4)的合成反应过程中所投物料的重量份额比为28，收率67％(以化合物A(2)计)，熔点：116℃～120℃；

3)美罗培南侧链H(6)的合成：

在反应釜中投入化合物B(4)、N，N-二甲基酰胺(DMF)，其重量份额比为化合物B(4)25、N，N-二甲基酰胺(DMF)118，搅拌溶解后，加入重量份额比为11.5-12.5的硫代乙酸钾，搅拌升温至35℃～40℃，在35℃～40℃保温反应14～15小时；将反应液倒入冰水内水解，在-5℃～0℃搅拌反应1.0～1.5小时，得浅黄色固体化合物C(5)，甩干，将黄色固体化合物C(5)全部投入到反应釜内，加入重量份额比为80～100的二氯甲烷使其全部溶解；静止15～20分钟，分出二氯甲烷相和水相，计算出化合物C(5)的重量记为X，以X为投料基数，计算出其他物料的量；将含有化合物C(5)的二氯甲烷抽入到反应釜内，加入重量份额比为4X的甲醇，搅拌降温至-15℃～-18℃，快速加入4mol/L的氢氧化钠溶液，反应10～15分钟后快速加入2mol/L的盐酸，控制PH＝1～3，TLC监测反应结束后，水洗，合并二氯甲烷相，干燥，脱色，过滤，蒸馏至重量份额比为2X，加入重量份额比为4X的甲醇溶解后加入重量份额比为0.1X的三正丁基磷，降温，滴加重量份额比为2X的石油醚，搅拌析晶，降温养晶，过滤得白色粉末，即美罗培南侧链H(6)，与所述美罗培南侧链H(6)的合成反应过程中所投物料的重量份额比为13，收率61.2％(以化合物B(4)计)，以4R-羟基-L-脯胺酸计最终收率为32.2％，熔点119℃～120℃。