[发明专利]1－脱氧野尻毒素衍生物、其制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明属于糖化学及药物化学技术领域，具体涉及1-脱氧野尻毒素衍生物及其制备方法。

背景技术

1-脱氧野尻毒(DNJ)是一种哌啶生物碱，其化学名称是3，4，5-三羟基-2-羟甲基四氢吡啶，是1-deoxynojirimycin的缩写(结构式1)。20世纪70年代，首次作为天然产物从桑树根核树干中提取分离得到1-脱氧野尻毒素，命名为“moranoline”。同时从链霉菌的发酵液中液提取到了1-脱氧野尻毒素，另外它还存在于野跎草(commelianceae)、风信子、沙参属植物等植物当中。DNJ能够高效抑制α-葡萄糖苷酶，从而降低碳水化合物的消化和葡萄糖的吸收来降低食后血糖值的升高，因此，DNJ可以用于治疗糖尿病、糖尿病病并发症、病毒感染、肥胖症及相关的机能紊乱等。

                  结构式1 1-脱氧野尻毒素(DNJ)

作为重要的药物和药物中间体，1-脱氧野尻毒素一直以来多是植物提取，很难扩大生产，而化学方法合成工作，由于涉及多手性，多羟基，化学合成很困难，成本高，为此，目前急需探索出一种条件温和、高收率、低成本的方法制备1-脱氧野尻毒素，为实现糖尿病、糖尿病病并发症、病毒感染、肥胖症等药物中间体的开发打下坚实的基础，对1-脱氧野尻毒素的研发具有重要的意义。

发明内容

基于上述研究背景，本发明的目的在于：提供一种条件温和、高收率、低成本的合成1-脱氧野尻毒素衍生物的方法；另一目的在于提供该1-脱氧野尻毒素其衍生物，并在此基础上制备出1-脱氧野尻毒素。

为了实现上述研究目的，本发明采用以下技术方案：

以廉价葡萄糖为原料合成二羰基葡萄糖，具有结构式2所示结构。

                  结构式2 二羰基葡萄糖

制备结构2所示化合物的方法：

将D-葡萄糖溶于有机溶剂中，加入路易斯酸，室温搅拌，反应完用碱中和，萃取，重结晶，得到1，2，5，6-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷。

在1，2，5，6-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷的制备方法中，所用的有机溶剂为丙酮；路易斯酸为氯化锌；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾等中的一种；萃取用溶剂为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或环己烷等中的一种；重结晶用溶剂为丙酮、乙酸乙酯、丙酮、石油醚或环己烷等中的一种。

将1，2，5，6-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷加入有机溶剂，加入酸，中和，抽虑，蒸干溶剂，重结晶得到1，2-位丙叉基保护的葡萄糖苷。

在1，2-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷的制备方法中，所用的有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、环己烷、氯仿、二氯甲烷、甲醇或乙醇等中的一种；酸为盐酸或硫酸中的一种；中和用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸钡等中的一种；重结晶用丙酮、乙酸乙酯、石油醚、丙酮、甲醇或环己烷等中的一种或它们的混合溶剂。

将1，2-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷溶解于有机溶剂中，加入保护试剂，回流，然后降温到0～5℃下与氧化剂反应，产物在溶剂中经脱保护剂得到中间体结构式2所示化合物。

在结构2所示化合物的制备方法中，所用的有机溶剂为甲苯；所用保护试剂是双三丁基氧化锡；所用的氧化剂是溴；所用的溶剂是水；所用的脱保护剂是阳离子交换树脂；1，2-位丙叉基保护的葡萄糖苷/双三丁基氧化锡投料摩尔比为1∶1～1.3。

以二羰基葡萄糖合成具有通式1所示结构的1-脱氧野尻毒素衍生物，其中R为苄基、(R，S)-1，2-二苯基-2-羟基-乙基、(S，R)-1，2-二苯基-2-羟基-乙基。

制备通式1所示化合物的方法：将二羰基葡萄糖溶于有机溶剂中，氩气保护，--20～-78℃下，加入胺及还原剂和酸，发生烯胺双还原，产物经钯碳还原即得通式1所示化合物。

在通式1所示化合物的制备方法中，所用的有机溶剂为无水甲醇；胺为苄基胺或1，2-二苯基乙醇胺；所用还原剂为氰化硼氢化钠；所用酸为冰乙酸；二羰基葡萄糖/胺/酸/还原剂投料摩尔比1∶1～1.3∶1～1.3∶2～3。